抗体偶联药物（ADC）由抗体、连接子（Linker）和有效载荷（Payload）三部分构成。其中，Linker虽只占分子量的极小比例，却直接决定了ADC的循环稳定性、释放精准度和治疗窗口。业界常说："ADC成败，系于Linker。"

一、Linker的核心使命

Linker在ADC中承担三重使命：

一个理想的Linker应满足：血液中如磐石般稳定，肿瘤内如弹簧般释放。

二、Linker分类体系

2.1 按裂解特性分类

可裂解型（Cleavable）

不可裂解型（Non-cleavable）

2.2 按偶联位点分类

三、可裂解Linker的化学设计

3.1 酶切型Linker——当前主流

截至2026年，全球已获批的21款ADC中，17款采用可裂解Linker，其中12款为酶切型。

Val-Cit-PABC体系

Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）是被溶酶体组织蛋白酶B特异性识别切割的二肽序列。PABC（对氨基甲酸苄酯）是自消除间隔臂，在Val-Cit被酶切后通过1,6-消除释放游离载荷。

抗体—Cys—MC—Val—Cit—PABC—Payload
                 ↑组织蛋白酶B切割
                 ↓
    抗体—Cys—MC—Val + Cit—PABC—Payload
                                   ↓ 1,6-消除
                              Payload（游离）+ CO₂ + 对醌甲基化物

优势：血浆稳定性好，肿瘤细胞内高效释放，适用载荷广泛（MMAE、MMAF、PBD等）。

局限：在小鼠血浆中被羧酸酯酶Ces1c降解（人不表达该酶），影响临床前评估。

EVCit改进型

在Val的N端引入谷氨酸（Glu），构建**Glu-Val-Cit（EVCit）**三肽：

GGFG体系

**Gly-Gly-Phe-Gly（GGFG）用于Enhertu（T-DXd）和Datroway（DXd），配合AM（氨基甲氧基）**自消除间隔臂释放DXd载荷。

3.2 pH敏感型Linker

利用血液（pH 7.4）与溶酶体（pH 4.5–5.5）的酸度差异触发裂解。

应用场景：靶向内吞效率高、快速进入溶酶体的靶点。

3.3 还原敏感型Linker

利用血浆GSH（2–20 μM）与细胞内GSH（1–10 mM）的浓度差异。

四、不可裂解Linker的设计

不可裂解Linker（如SMCC、MC）在血液和肿瘤中均不断裂。ADC被细胞内化后，抗体部分在溶酶体中被蛋白酶完全降解，释放载荷-Linker-氨基酸复合物。

优势：血浆稳定性极高，适合内吞效率高的靶点。 局限：释放的复合物带电荷（氨基酸残基），透膜性差，无旁观者效应。

五、Linker的亲水性修饰

载荷引入增加ADC疏水性，导致聚集加速清除。在Linker中引入亲水性基团改善性质：

六、Linker-Payload一体化设计趋势

2026年J. Med. Chem.报道的新型Exatecan-Amide Linker-Payload代表了新一代设计方向：

七、纳孚生物Linker定制合成能力

7.1 可提供的Linker类型

7.2 质量标准

7.3 交付规格

联系我们

纳孚生物 — 专业化合物定制合成与生物素标记服务商