Angew:环烯基磺酰氟的合成及官能团化

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   磺酰氟类化合物在反应性及稳定性方面处于相对平衡的状态,在药物化学、生物化学中得到了广泛的应用,在有机合成中也是一类重要的中间体。同时,这类化合物可以兼容水相环境及生物体内环境,在生物方面有着广阔的应用前景。合成这类化合物传统方式是采用F-Cl交换的方式,即采用KHF2或KF/18-冠醚-6对酰基氯进行取代,但是由于吸湿性的问题导致操作不够方便,而且所需的磺酰基氯对水分敏感,稳定性较差。Hyatt、Sharpless及其他课题组报道了使用乙烯磺酰氟(ESF)来引入含磺酰氟基团,这些方法效果很好,但仅限于合成乙基及乙烯基磺酰氟化合物。Willis课题组与Ball课题组分别报道了Pd催化的方式来合成杂环芳基磺酰氟化合物,这种方式主要应用于平面芳烃及杂芳烃底物。同时,最近也有采用电化学的方式合成磺酰氟化合物的报道。


在药物化学及生物化学中,对于三维结构丰富的分子的需求与日俱增。虽然有三维磺酰氟分子的报道,但合成路线较长,且路线中使用不稳定的磺酰氯中间体。体积较小,密集功能化的烯基磺酰氟是一种具有前景的试剂,这类分子具有多个sp3碳原子中心及多个可用于修饰的位点。重要的是,在Pd催化的反应中,酰基氟可以很好地兼容反应条件,这表明可以采用合适的烯基拟卤素化合物为前体来制备烯基磺酰氟化合物。最近,英国牛津大学Michael C. Willis课题组报道了高效制备功能化烯基磺酰氟的方法,并展示了这些新试剂可能发生的各种衍生化反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201910871)。


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


首先作者采用环庚基碘化物为模板底物进行条件优化(Table 1),在实验室前期工作的基础上,通过对浓度、反应时间、碱、溶剂及底物中反应离去基团的筛选,作者确定了反应的最优反应条件为:PdCl2(AmPhos)2为催化剂,OTf为离去基团,首先得到4a中间体,然后在乙酸乙酯中室温反应1 h,最终以70%的收率得到目标产物。


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


确定了最优反应条件后,作者对反应的底物范围进行了扩展(Table2)。该反应具有良好的官能团耐受性,苯基、叔丁基、氟、酯基、甲氧基醚、Boc保护的胺及螺环二氧环烷结构均能兼容反应条件。克级反应也能顺利进行,显示了反应的可放大性。邻位有甲基取代的底物反应速度较慢,需要升温进行。杂环化合物也能参与到反应中。值得一提的是,芳基OTf底物对于反应条件是惰性的,非环状底物在反应中会分解,不能得到相应产物。


(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后,作者针对环烯基磺酰氟产物进行了后续衍生化(Scheme 3),包括:1)苯酚对磺酰氟的亲核取代反应2)脂肪胺及芳香胺对磺酰氟的亲核取代反应;3)Pd催化的氢化;4)硫醇对环烯基磺酰氟的共轭加成反应;5)环烯基磺酰氟参与的官能团化反应,这进一步显示了该反应的强大之处。


 
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.


小结Michael C. Willis课题组报道了一种高效地合成烯基磺酰氟的方法,并对环烯基磺酰氟产物进行了后续衍生化。该方法具有良好的官能团耐受性,期待此方法在合成化学、药物化学及生物化学中得到广泛应用。


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