磺酰氟是有机合成中重要的合成基序，已成功用作氟化剂、F放射性标记剂、聚合反应。磺酰氟的突破性应用是基于硫（VI）氟化物交换（SuFEx）的“点击化学”。另外在化学生物学中磺酰氟可用作共价蛋白质修饰剂、强蛋白酶抑制剂和基于活性的探针。因此，开发磺酰氟新颖且有效的合成方法是非常有意义。

磺酰氟经典合成策略为氟化物盐与磺酰氯的氯/氟交换。为了避免有毒和不稳定的磺酰氯，化学家已经开发了包括磺酰肼或磺酸钠的替代方法，还开发了基于钯催化的交叉偶联策略：使用芳基卤化物与DABSO和亲电氟化试剂，例如Selectfluor和NFSI等。尽管这些方法具有合成价值，但使用昂贵且原子经济性低的氟化物源限制了它们在小规模应用中的实用性。

近日，荷兰埃因霍温理工大学Timothy Noël教授等人报告了一种温和且环保的电化学方法，使用硫醇或二硫化物作为起始原料与KF一起制备磺酰氟。反应不需要额外的氧化剂或额外的催化剂，具有广泛的底物范围。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b06126）。

对代表性硫醇2-巯基-4,6-二甲基嘧啶的初步实验表明，以便宜的石墨/不锈钢为电极，在CH₃CN/1 M HCl双相反应混合物中，5当量的KF和1当量的吡啶能够以74％分离产率得到磺酰氟（Figure 1）。Selectfluor是一种亲电子氟源，与KF同样有效，但价格昂贵（KF 8 $/mol与Selectfluor 407 $/mol），因此作者没有进一步考虑。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化反应条件后，作者考察了这种电化学转换的一般性。如图Figure 2所示，各种结构和电子上不同的硫醇可以转化成相应的磺酰氟。由于某些产品的挥发性，在某些情况下，分离产率低于¹⁹F-NMR产率。通过与苯酚（比如 1）反应将获得的挥发性磺酰氟原位转化为相应的磺酸盐，可以一定程度上避免这种情况。电化学反应对空间位阻不是特别敏感，因为邻位取代的苯硫酚显示出与未取代相似的产率（1与4对比）。值得注意的是，化合物15也称为PyFluor，是Doyle及其同事报道的有效的脱氧氟化试剂。接下来，作者研究了各种不同的伯和仲脂肪族硫醇底物，均被证明是合适的反应配偶体，以19-96％的产率得到相应的磺酰氟。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入了解该反应的机制，作者进行了许多额外的实验（Figure 3）。动力学实验显示4-(三氟甲基)苯硫酚通过阳极氧化在45分钟内快速转化为相应的二硫化物（Figure 3A）。接下来，消耗二硫化物中间体并形成相应的磺酰氟。事实上，当该反应在电化学微流动反应器中用小电极间间隙（250微米）进行，完全转化仅需5分钟的反应时间（Figure 3B）。在流动中观察到的速率加快可归因于（i）增加的电极表面与体积比，（ii）有机相和水相之间的高界面面积和（iii）电极与电极间加强的质量传递（Figure 3C）。

二硫键的氧化产生自由基阳离子，并与亲核氟进一步反应得到相应的亚磺酰基氟化物（Figure 3E）。作者还考察原位生成的1-氟-吡啶鎓试剂的亲核或亲电氟化是否可行。使用HCl-吡啶或HCl-Et₃N与KF组合能够以良好的收率分离出相应的磺酰氟，表明存在亲核氟化。添加TEMPO作为自由基清除剂降低了电化学过程的功效，证实了自由基中间体的存在。但不能正式排除氟化物对S-苯基苯硫代磺酸盐的亲核攻击。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：埃因霍温理工大学TimothyNoël教授等人开发的使用KF作为氟化物源的电化学制备磺酰氟的方法在成本、安全性和可用性方面具有巨大的优势。预计将在学术和工业环境中具有实际价值。