论文DOI：10.1021/acscatal.9b04112
本课题组利用烯烃异构化为稳定结构转化所释放的能量为热力学驱动力，通过金属催化的无导向基参与的非刚性碳-碳键活化，实现了酰基向非活性烯烃的 1,2-迁移。为 1,2 迁移反应提供了新的途径。该反应具有良好到优秀的产率，出色的官能团兼容性，在生物活性分子的后期官能化中具有较好的适用性。此外，通过详细的实验研究和 DFT 计算表明，高选择性的 β-H 消除是保证反应顺利进行的关键步骤。
在羰基化合物的研究中，1,2-碳-碳迁移是一类最为常见却也是十分有效地分子骨架重排方法（Chem. Rev., 2011, 111, 7523）。现有的迁移反应研究中，迁移常发生在醛、亚胺、环氧等亲电基团中，而迁移对象多为碳正离子、自由基、卡宾等高活性中间体。目前，对于非活性碳原子间的 1,2-迁移反应研究依旧是该领域的一个重大的挑战。而 1,2碳碳迁移的本质是碳碳键的断裂与重组，所以我们设想，是否能够直接通过碳碳键断裂来实现1,2-碳迁移反应？
过渡金属催化的碳-碳键活化已成为合成化学研究的热点领域（Chem. Rev. 2014, 114, 8613; Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 7078）。近些年，通过碳-碳键活化，科学家们利用刚性的环状酮或者在导向基团辅助下实现了分子内的酰基迁移反应。
然而，对于无导向基的非刚性碳-碳键，由于缺乏足够的热力学或动力学驱动力，氧化加成往往难以发生或者在加成后会快速发生可逆的还原消除，使反应无法顺利进行。考虑到酰基在天然分子和生物活性分子骨架中的广泛存在，发展更具普适性的碳-碳键活化方式来进一步拓展酰基迁移反应的应用范围和类型将具有十分重要的意义。
烯烃异构化是促进分子向热力学稳定结构转化的有效方法，具有十分高的原子经济性和广泛的合成应用价值。基于本课题组在羰基化合物转化研究中积累的认识和经验（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 586，Chem. Commun., 2019, 55, 1907. J. Org. Chem. 2018, 83, 10589.），我们设想，是否可以将羰基α位碳-碳键活化与烯烃异构相结合，利用烯烃向稳定结构转化所释放的能量，保证整个反应过程的热力学有利转变，促进金属对碳-碳键的氧化加成和后续反应的顺利发生。通过该策略，我们以镍为催化剂，最终实现了无导向基参与的非刚性碳-碳键的选择性活化，通过酰基向非活性烯烃的迁移，突破了碳-碳键活化过程中对底物结构和导向基团的限制和酰基 1,2-迁移反应中对于亲电底物和活性中间体的局限，也为多取代 α,β-不饱和酮的合成提供了一种新方法。
我们计划选取 α-位带有取代基的 β,γ-不饱和酮为底物对反应进行研究，该底物一方面可以在金属氧化加成后发生 β-氢消除形成共轭烯烃稳定金属酰基中间体，另一方面金属氢化物重新插入烯烃后得到的 β,γ-不饱和酮也可以进一步异构为更为稳定的 α,β-不饱和酮，从而保证整个反应过程的热力学有利转变。
基于以上设计，我们以商业可得的原料设计合成了底物 1a，通过对催化剂、配体、碱、溶剂和温度的详细筛选，确定了最优条件。值得一提的是，配体对催化体系的活性具有十分重要的影响。
在确定了最优条件后，我们首先考察了底物酰基部分对反应的影响。含有不同取代基的芳基酮，如烷基、卤素、氰基、酯基以及未保护的羟基等，都能以中等较好的产率得到目标产物。对于萘环、联苯大共轭体系或噻吩、呋喃等杂环结构也能得到很好的结果。
值得注意的是，苯环上取代基的大小对反应并没有十分明显的影响。当以含有烯丙基取代基的芳基酮为底物时，我们观察到了烯丙基双键的异构，得到了更为稳定的共轭结构。最后我们对烷基取代的不饱和酮也进行了考察，发现只有苄基取代的不饱和酮能以较低的产率得到目标分子。
随后，我们对底物中其他部分的取代基也进行了考察。底物α位不论带有烷基或芳基，都可以以中等较高的产率得到目标分子。值得注意的是，由于环状刚性结构的存在，α 位含有环状取代基的底物更倾向于形成热力学稳定的环内烯烃。除了末端烯烃，γ 位含有取代基的分子内烯烃也可以得到相应产物。我们同时考察了该方法在天然活性分子修饰中的应用，雄诺龙衍生的不饱和酮也可以以较好的结果得到目标分子。
由于所合成 α,β-不饱和酮是十分重要和有机合成中间体，我们也对所得产物的合成应用价值进行了探索，无论芳基还是杂环取代的不饱和酮，都可以在酸催化下高产率转化为多取代茚酮。
该反应有两种可能的反应路径，如果镍与碳 a 氢原子发生 β-氢消除，那么反应会按我们所设想进行，最终通过烯烃异构化得到目标分子（Path A）；如果镍与碳 b 氢原子发生 β-氢消除，那么生成的镍氢中间体会插入联烯末端双键直接得到 α,β-不饱和酮（Path B）。为了更好的探究反应机理，我们首先进行了同位素标记实验，通过反应研究发现，底物 α 甲基上的氘原子可以转移到双键末端的碳原子上，而双键末端碳原子上的氘原子在反应过程中并未发生迁移。这说明反应很可能是通过 Path A 进行的。控制实验表明，当底物 α 位取代基不含氢原子时，反应无法进行，这也进一步验证了 β-氢消除是通过 Path A 进行的。
该课题与我校的许文华老师合作，对机理进行了密度泛函计算（DFT）。计算结果表明反应 Path B 所需的能量远高于 Path A，证明了 Path A 是反应的最佳路径。通过 DFT 计算，我们也可以看出 β-氢消除是反应的决速步骤。
本工作以烯烃异构作为反应热力学有利转变，通过镍催化无导向基参与的非刚性碳-碳键活化策略，高选择性实现了酰基碳原子向非活性烯烃的 1,2-酰基迁移。该工作一方面为 1,2 迁移反应提供了一条新的反应途径，另一方面实现了一种新的碳碳键断裂反应模式，为多取代 α,β-不饱和酮的合成提供了一种新方法。在后续的研究中，我们进一步从形成稳定烯烃的策略出发，探索非刚性环酮类化合物的羰基迁移研究，扩大该类反应的应用范围。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.9b04112更多科研作图、软件使用、表征分析、SCI 写作、名师介绍等干货知识请进入研之成理后台自主查询。
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