钯催化2 -三氟甲基硫(硒)取代苯并呋喃杂环的串联合成

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大家好,今天分享一篇发表在Organic Letters上的文章,题目是“Palladium-Catalyzed Tandem Synthesis of 2‑Trifluoromethylthio(seleno)-Substituted Benzofused Heterocycles”文章的通讯作者是翁志强教授,他团队研究的领域是金属有机氟化合物的合成及对C-F键形成的研究 (Synthesis of Organometallic Fluorine Complexes and Their Reactivity towards C-F Bond Formation)探索和发现含氟精细化学品的绿色合成和制备方法,发展与医药、农药新品种配套的新型含氟中间体、含氟材料的合成路线和工艺,打造高新技术氟化工产品: (1). 研究新型、高效的氟化试剂、探索氟化反应的新途径、新技术、新工艺;(2). 发展制备含氟芳烃类以及杂环类精细化学品的新方法。

有机氟化合物广泛应用于农业化学、药物化学、材料科学等领域。由于氟对化合物的化学、物理和生物性质具有特殊的影响,将氟原子或含氟的取代基引入有机分子的新方法的开发受到了极大的关注。其中氟取代基,三氟甲基官能团(SCF3)引起了极大的兴趣,是由于其强大的吸电子效应(σm = 0.40,σp = 0.50)和极高的亲油性(Hansch参数πR = 1.44)因此,在过去的几年中,三氟甲基硫代化新方法和试剂的开发活动十分活跃。

在过去的几十年里,苯并呋喃已经成为一种特殊的支架材料,它是许多具有抗癌和抗炎活性的药物活性化合物和天然产物的亚基。其中胺碘酮、胺碘达隆 (A)用于心律失常的治疗,苯溴马龙(B)用于痛风的治疗,6-(2-氨基丙基)苯并呋喃(C)作为精神活性药物,沙普立沙坦 (D)用于高血压、心力衰竭的治疗(Figure 1)。因此,近年来,为构建这一基序而制定有效的策略受到了相当大的关注,并报道了几种合成方法

苯并呋喃衍生物的生物学和药用价值使其成为筛选新生物活性的理想化合物。由于SCF3取代基的特殊性质,开发将SCF3基团用于苯并呋喃支架材料的高效方法是十分必要的。因此,对3-三氟甲基硫代苯并呋喃的制备方法进行了综述。不幸的是,据他们所知,目前还没有合成2-三氟甲基硫代苯并呋喃的一般策略。根据他们最近致力于开发三氟甲基硫代化和三氟甲基硒化有机卤化物铜试剂(bpy)CuSCF3 (1a)和[(bpy)CuSeCF3]2 (1b)的研究项目。他们把注意力转向研究2-三氟甲基硫代苯并呋喃的合成路线。

二卤代烯烃是有机合成中用途广泛的分子合成物,具有反应效率高、易于从廉价的醛类化合物中分离得到等优点。此外,它们还广泛应用于通过过渡金属催化反应制备吲哚类、苯并噻吩类、苯并呋喃类、异香豆素等杂环化合物。鉴于他们最近成功地应用铜试剂进行三氟甲基硫代反应。他们设想该策略可应用于钯催化的连续偶联反应,以串联化学选择性合成2-三氟甲基硫代苯并呋喃。

作者开始探究最优的反应条件;从实验数据中,可以发现2是最优的条件(Table 1)。

随后考察了三氟甲基硫代化试剂对反应的影响(表2),发现1是最优选择

为了探索这种串联三氟甲基硫代反应的范围,在优化的反应条件下对各种2-(2,2-二溴联苯酚类化合物进行了评价。(Scheme 1)

同时,作者通过单晶X射线衍射分析阐明了3i的结构(Figure 2)。

根据目前文献报道的有机硒化合物的生物学意义,然后他们进行了2-三氟甲基硒代苯并呋喃杂环化合物的合成(Scheme 2)。从中发现硒的作用比硫的产率更高一些(3h vs 6h ,3m vs 6I,4a vs 7a )

为了评价该方法的可扩展性和实用性,他们以4.90 mmol的标度对1a/1b2g进行了三氟甲基硫代化/三氟甲基硒化反应(Scheme 3)分别以57% (0.69 g)82% (1.19 g)的产率分离出相应的2-三氟甲基硫代(硒化)苯并呋喃3g6g

为了为这种串联反应提供反应途径的证据,他们设计了一些对照实验(eqs1--4)探讨了与2-溴苯并呋喃中间体反应的可行性,化合物9(从2a的钯催化分子内交叉偶联物中分离得到)在有或没有钯催化的条件下反应,分别以8786%的收率干净生成3a (eqs 12)这些结果为9在反应中的可能中间体提供了支持。此外,在没有钯的情况下,2-(2,2-二溴联苯)苯酚(2a)1a的三氟甲基硫代反应生成3a,产率极低(9%;eq-3)在DMF中以Cs2CO3为底物的反应中也得到了类似的结果,没有得到产物3a (eq-4)。。这些观察结果暗示了钯催化剂在这一转变中的关键作用

根据这些结果以及Lautens和同事之前的报告,他们研究了钯催化双溴苯酚与1a的串联三氟甲基硫代反应的可能机理(Schene4),通过钯催化2a的分子内交叉偶联反应生成2-溴苯并呋喃中间体9,然后与1a进行三氟甲基硫代反应得到所需的产物3a(路径I)然而,另一个涉及乙烯基溴中间体10 (path II)形成的途径不能排除,即使他们没有观察到反应过程中10的形成。


综上所述,他们开发了一种通过钯催化2-(2,2-二溴联苯)酚的串联三氟甲基硫()化制备2-三氟甲基硫()取代苯并呋喃的通用方法。该方法还可制备2-三氟甲基硫代苯并噻吩类化合物和吲哚类化合物。重要的是,它提供了获得2-三氟甲基硫()取代苯并呋喃杂环的途径,这是很难用其他方法制备的。

作者:JHB

文章引用:10.1021/acs.orglett.9b01922


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