Vigulariol的Clark合成

从蟾蜍Vigularia juncea（Pallas）分离的Vigulariol（3）对人肺腺癌细胞具有活性（IC ₅₀ = 18 nM）。在合成中的关键步骤3报道（。。Angew化学国际版 2007，46，437。 DOI：10.1002 / anie.200603880）通过格拉斯哥大学的J.斯蒂芬克拉克的偶极重排 1到2。

1的非对映选择性构建的计划基于已知的醛的还原环化，例如7。为此，制备醇6并与丙炔酸乙酯缩合。正如预期的那样，SmI ₂介导的7环化进行了8次高度非对映。重氮酮1通过酸的混合酸酐（氯甲酸异丁酯）与重氮甲烷反应制备。

预计Cu催化的卡宾形成会导致1,3-偶极子9，然后经历σ- 偶极子重排为2。在这种情况下，重排非常有效，以1：5的比例递送十元环碳环10和所需的2。将较不稳定的几何异构体10暴露于催化的硫基，实现平衡至2。

尽管人们可能认为中等环如2的中等环是松软的，但事实上2具有单一的优选构象，并且用于其余合成的非对映控制利用了该优选的构象。衍生自2的二烯11具有一个开口面。向该外表面添加甲基乙烯基酮，得到非对映异构内切和外环加成的1：2混合物。将混合物平衡至更稳定的外型加合物12。一个四步序列然后将12转换 为13。

合成的完成再次取决于中环的内外偏差。向来自13的酮的外表面添加甲基氯化镁，以高非对映控制的形式递送14。14，从外表面的环氧化作用直接导致了vigulariol 3。MCPBA反应中的中间体是质子化的环氧化物，并且可能是直接在烯烃的相对面上平衡的叔醇直接打开活化的中间体。

这种vigulariol（3）的合成非常简洁，只有20个步骤组装了四个环和八个立体中心。所有立体中心均来自仲醇6。使用已知的对映体纯的6将以对映体纯的形式递送vigulariol（3）。该合成设计再次说明了中环的构象分析的能力。