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通过铜介导的1,1-二溴-1-烯与氮亲核试剂的偶联合成Ynamides。4-甲基-N - （2-苯基乙炔基）-N - （苯甲基）苯磺酰胺的制备
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讨论
在过去的几十年中，ynamides已明显成为化学合成中的多功能和有用的构建模块。氮原子的给电子特性强烈地极化碳 - 碳三键，可以提供显着水平的反应性和化学和/或立体选择性。虽然高活性，但由于在氮原子上存在吸电子基团，ynamides也相当稳定，与高灵敏度和易水解的ynamines相比，它提供了更高的稳定性。吸电子基团也可以作为导向基团，手性助剂，甚至参与反应。因此，最近报道了巨大的发展，并且基于这些氮取代的炔烃的独特化学，已经开发了许多优雅的方法。总体所有这些发展都受到它们的制备自21年初报道的重大突破成为可能圣世纪。事实上，过去二十年报告的有效和稳健的方法为化学合成中使用ynamides铺平了道路：将在以下段落中简要概述它们。
1. Ynamides的合成：铜作为通用溶液
1. Ynamides的合成：铜作为通用溶液
正如在前面的评论已经讨论的，为ynamides合成的第一路线大多基于从卤代烯酰胺消除反应，对炔丙胺的异构化或高价上碘鎓盐的胺化。虽然可以获得一些ynamides，但这些方法在底物范围方面非常有限，并且依赖于相当苛刻的反应条件，这明显阻碍了ynamides在有机合成中的合成和使用。自2003年以来，使用铜催化解决了这个问题，铜催化显然对ynamides的合成产生了深远的影响，并有助于释放它们作为化学合成中多功能建筑物块的全部潜力。
实际上，已经报道了通过氮亲核试剂和炔基化试剂之间的铜催化交叉偶联合成大量各种ynamides的各种方法，包括形成N - C≡C键（图1）。中使用的所有alkynylating剂，可以列举炔基溴化物和氯化物1,1-二溴-1-烯烃和其它二卤代烯烃，炔基（三芳基）bismuthonium盐，以及一个炔基硼酸酯。还报道了基于氧化铜催化的交叉偶联的其他途径，其非常有效并且通常在温和条件下进行。炔烃化合物如末端炔烃，炔基三氟硼酸盐，丙炔酸和铜乙炔化物已经用于这种方法中。
除了以N - C≡C键形成为特征的铜基工艺之外，在过去的十年中还报道了其他策略，并且能够合成具有不同效率水平的ynamides。这些包括消除反应，与过量碘鎓和（炔基）二苯并噻吩盐的过渡金属反应或末端ynamides的功能化，主要通过金属化和Sonogashira 或Glaser 交叉耦合。最近，由三氯乙烯容易制备的1,2-二氯酰胺被证明是通过涉及碱促进的消除然后与亲电试剂或有机金属试剂反应的序列逐步制备多种ynamides的方便起始原料。在铜催化剂存在下。最后，一些更具体的方法也有报道，其中包括开口炔恶唑烷酮以形成炔酰胺，加入末端炔烃的以diazodicarboxylates以形成炔酰肼或碱促进开口的特殊例子恶唑盐形成相应的酰胺。
图1.通过铜催化交叉偶联合成ynamides
总的来说，ynamides现在可以很容易地获得构建块，可以在多克规模上轻松方便地制备，其中一些甚至可以在市场上买到。在过去20年中描述的制备ynamides的所有方法中，铜基交叉偶联已被证明是最有效，最普遍和最直接的方法。现在，人们可以使用炔基化试剂，氮亲核试剂，铜源和配体的正确组合，以克规模制备几乎任何所需的具有特定取代模式的ynamide。为此，1,1-二溴-1-烯烃似乎是优异的炔基化试剂，因为它们使用经典的Ramirez烯化稳定，廉价，容易获得并且易于从相应的醛制备或劳恩斯的修改。因此，自我们关于使用1,1-二溴-1-烯烃合成ynamides的原始报告以来，我们和其他人报告了几个过程。在本有机合成讨论附录中，我们将首先讨论已报告的几个扩展，并侧重于扩展整体转换的范围。其次，将简要介绍基于从相应的1,1-二溴-1-烯烃获得的ynamides的转化的代表性实例，以突出合成群体对其作为有机合成中的构建块的用途的不断增长的兴趣。
2. 1,1-二溴-1-烯烃作为实际的炔基化剂
2. 1,1-二溴-1-烯烃作为实际的炔基化剂
在我们的原始报告中，我们描述了使用碘化铜（I）碘化物（12摩尔％）通过1,1-二溴-1-烯烃（1.5当量）和氮亲核试剂（1当量）之间的铜催化交叉偶联合成ynamides和 N，N' - 二甲基乙二胺（DMEDA，18mol％）作为催化体系，以碳酸铯（4当量）为基础。当使用芳基取代的1,1-二溴-1-烯烃时，反应通常在1,4-二恶烷（在某些情况下使用DMF以防止溶解度问题）在60-70℃下进行24-48小时。更具挑战性的烷基取代的1,1-二溴-1-烯烃需要在70-90℃下使用DMF 48小时。至于氮亲核试剂，发现磺酰胺，恶唑烷酮，吡咯烷酮和氨基甲酸甲酯是反应性偶联剂; 然而，在铜催化的交叉偶联反应中使用简单的仲酰胺和脲是不情愿的反应配偶，证明是不成功的（图2）。
图2.使用1,1-二溴-1-烯烃的ynamides的原始合成：反应条件和偶联配偶体
有趣的是，我们的小组还可以强调反应条件（即碱，溶剂和化学计量）的重要性，这些反应条件对反应结果有显着影响。对这些参数进行微调确实可以促进1,1-二溴-1-烯烃与氮，氧和磷亲核试剂之间的位点选择性，双重或炔基化的交叉偶联。这为各种杂取代的炔烃和烯烃提供了一种分歧和直接的途径，这是化学合成中的重要组成部分。值得注意的是，后来报道了使用相同的催化体系（CuI和DMEDA）合成双酰胺，而基于CuI和Bu 4的稳定加合物的相关体系还报道了具有DMEDA∙MsOH盐配体的NI用于（2,2-二溴乙烯基）苯和4-苯基恶唑烷-2-酮之间的交叉偶联。
我们和其他人报告的后续研究旨在将交叉偶联的范围扩展到另一类氮亲核试剂：N-杂环。确实已经开发了几种铜基催化体系来平稳地促进N-杂环的直接炔基化，例如（苯并）咪唑，吲唑，吡唑和咪唑; 图9c，d，e，f，g示于图3中。
图3. N-杂环与1,1-二溴-1-烯烃的铜催化炔基化
1,1-二溴-1-烯烃也已成功用于使用铜催化的亚砜亚胺的直接炔基化。9i，j交叉偶联基于使用等摩尔比的1,1-二溴-1-烯烃和亚砜亚胺，碘化铜（I）（10mol％）和1,10-菲咯啉（20mol％）作为催化体系，以碳酸铯为基质，在THF中于80℃保持3天。在这些条件下，以相当好的产率获得相应的N-炔基亚砜亚胺（图4）。
图4. 用1,1-二溴-1-烯烃铜催化合成N-炔基亚砜亚胺
最近，Anderson描述了在碳酸铯作为THF的基础上，使用碘化铜（20 mol％）和1,10-菲咯啉（40 mol％）作为催化体系，从1,1-二溴酰胺合成了酰胺。在60°C。使用这些条件，即使在克规模上，也可以以良好的产率容易地获得具有各种取代模式的一系列二酰胺，尽管两个吸电子基团的性质主要限于磺酰胺（图5）。作者还表明，这些二酰胺是各种环化反应中的反应性底物。9K
图5.酰胺的合成
另外，Perumal报道了在1,1-二溴-1-烯烃和氮亲核试剂之间的两个铜催化的交叉偶联，其中相应的酰胺不是分离的，而是通过银（I）辅助的分子内直接转化为更复杂的多环支架。加氢芳基化导致吡咯并 - 吲哚并[1,2- a ]喹啉和萘并[2,1- b ]噻吩（图6，方程1）31或碱促进的分子内加氢酰胺化导致2-氨基吲哚和吲哚[1] ，2- a ]喹唑啉（图6，方程式2）。32 Verniest描述了一种相关的方法，他报告了原位生成的邻位的无金属环化-nitroaryl ynamides来自相应的1,1-二溴-1-烯烃和氮亲核试剂，可获得螺卟啉炔基。33
图6.通过yamide中间体从1,1-二溴-1-烯烃和氮亲核试剂合成多环支架
最后，其他二卤代烯烃如1,2-二溴-1-苯乙烯10a和2-溴-1-碘代烯烃10b也被用于铜催化合成ynamides，而最近的报道也描述了转变 -从1,1-二氯-1-烯烃10c和（Z）-1,2-二氯烯烃开始，不含金属的制备ynamides 。8相比1,1-二溴-1-烯烃所有这些alkynylating剂然而显示有限的底物范围。
3. Ynamides的化学：有机合成中的多功能和有用的构件
3. Ynamides的化学：有机合成中的多功能和有用的构件
如前所述，开发用于制备ynamides的有效合成方法，包括来自1,1-二溴-1-烯烃的那些，为其用作有机化学中的结构单元铺平了道路。实际上，大多数类型的ynamides现在都很容易获得，并且在使用适当的方法时可以很容易地以多克规模制备。因此，在过去十年中设计了许多优雅和创新的合成转化，以利用ynamides的独特反应性。从相应的1,1-二溴-1-烯制备了ynamides的这种转化的代表性实例将在以下段落中简要介绍。
Ynamides是特别有吸引力的结构单元，因为它们允许产生否则难以接近的高活性中间体，例如活化的烯炔鎓离子，其可以在酸性条件下或用亲电试剂活化起始酰胺时容易地产生。图2c，34，35例如，我们报道了ynamides可能经历平滑氢氟化以提供相应的α-fluoroenamides在一般至良好的产率和具有高含量的化疗和立体选择性。36虽然我们的第一种方法是基于无水HF的使用，但我们可以将此程序扩展到使用更加用户友好的氢氟化剂HF哒吡啶（图7）。
图7. ynamides的氢氟化
由于其显着的亲电性，烯丙基亚胺离子也能够促进[1,5] - 氢转移，其可用于触发阳离子多环化。简单的酸如化学计量的三氟甲磺酸或催化的双三氟甲磺酸酯确实足以促进各种酰胺的新型阳离子多环化，提供具有多达三个连续立体中心和多达七个稠合环的复合氮杂环（图8，等式1）。37我们还表明，激活keteniminium离子为合适的启动从非活化CH键而导致的新路线的发展，以高度官能四氢吡啶和哌啶（图8，公式2）[1,5] -hydride移。38
图8.通过产生α烯基亚胺离子中间体的ynamides的阳离子（多）环化
除了使用强酸外，亲电子金属配合物也被证明能成功激活ynamides。特别地，金配合物已被广泛使用并且显示出促进各种不同的转化，其中大多数特征在于起始酰胺的环化以产生（多）环状支架。这种转化的代表性实例是吡啶鎓N - （杂芳基）脒与富电子炔之间的金催化的形式[3 + 2] - 双极环加成，得到由Davies报道的咪唑并嘧啶（图9，等式1），39代在吡啶N存在下，来自ynamides的α-氧代卡宾氧化物作为氧化剂，随后进行环化，用于合成Davies报道的熔融γ-内酰胺（图9，方程2），40和来自N-炔丙基酰胺的其他环化反应 ，形成双环和三环吡咯（图9） ，等式3）41或来自yne-ynamides以提供取代的茚-1-酮-3-甲酰胺，42均由Hashmi报道。另外注意到，Alcaide和Almendros报道了用Tf 2 C = CH 2的无金属[2 + 2]环加成的ynamides 来提供氨基环丁烯和氨基环丁烯醇。43
图9.用于合成（多）环状支架的金纳米酰胺的金催化转化
金盏胺的金属催化的水官能化也是一种有吸引力的策略，其允许以区域和立体选择性方式合成高度取代的烯酰胺。该策略的代表性实例是由Reddy（图10，等式1）44和Lam（图10，等式2）报道的钯催化的氢炔基化和酰胺酰化，45由Rabasso报道的镍催化的酰胺化物的膦酰化。我们的小组（图10，方程3），46以及由Riant和我们小组报道的活化炔烃如ynamides和propiolates的铜催化氢化硅烷化（图10，方程4）。47 在所有四种情况中，高度取代的烯酰胺以良好的产率和高水平的区域和立体选择性获得。
图10.用于合成高度取代的烯酰胺的金属催化的yamides的水官能化
最后，ynamides也可以作为良好的自由基受体，尽管基于这种反应性的转化数量仍然有限。Perez-Luna最近报道了一个优雅的例子，描述了ynamides的自由基亚胺基化，其涉及使用R 3 GeH和Et 2 Zn 在各种杂取代的炔的三键上区域和立体选择性地添加锗和锌。48个中间vinylzinc物种然后通过亲电捕集得到所需β-germylenamides 经由自由基链机构（图11）。
4。结论
图11. ynamides的自由基因酰胺化
4。结论
自从首次报道使用铜催化合成ynamides，包括我们关于使用1,1-二溴-1-烯烃作为实际炔基化剂的原始报告以来，这些氮取代的炔烃的化学反应经历了令人印象深刻的增长。Ynamides现在是现成的结构单元，由于各种有效和可靠的程序，可以在多克规模上轻松制备。这些发展对合成化学中ynamides的使用产生了巨大影响，如上面讨论的代表性转化所示。毫无疑问，ynamides将继续成为特权构件，因为它们是有机合成中特别有吸引力，多功能和强大的起始材料。
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