Taxadienone和Taxol的全合成

巴兰

A. Mendoza，Y。Ishihara，PS Baran，Nat。化学。 2012，4，21-25

DOI： 10.1038 / nchem.1196

我们在这里得到的是一种荟萃综合; Baran实际上并不生产任何紫杉烷天然产物，但展示了潜在共同前体的极其简洁的合成。这项工作背后的理论与之前的Baran diatribes有关，他指出合成中过多的步骤只会氧化并减少相同的碳。然而，在这种情况下，Baran将Taxanes（当然是严重氧化的）描述为由简单（几乎）未氧化的'前体'作为父级。

这种化合物被称为“Taxadienone” - 顾名思义，它含有一对烯烃基团和唯一的羰基作为其唯一的氧化物。然而，认为它是一种“前体”可能有点雄心勃勃，对于获得紫杉醇或相关的天然产物，需要大量未活化CH键的氧化。在你的普通化学家手中，这似乎是一个相当难以克服的挑战，但对于巴兰，也许......

巴兰对复杂的6,8,6环系统的研究似乎很简单。从环己烯酮开始，在烯烃周围形成一对碳 - 碳键形成物，然后将这些侧链以整齐的环加成方式结合在一起。有趣的是Baran使它的工作变得那么容易。

使用有机铜1,6加成附加第一个和更复杂的侧链。二烯与二烯酮的这种组合产生了86％的显着产率。然后使用Alexakis的一些化学反应，他们将这种产品甲基化为1,4-加成引入不对称性。使用手性亚磷酰胺配体，使用相当低的铜噻吩羧酸盐和配体负载，以非常合理的89％产率和93％ee实现。我非常喜欢这种方法的简单性 - 保持系统对称，直到这一点大大降低了复杂性。

在捕获甲基化产物作为其TMS醚之后，该基团然后与丙烯醛进行Mukaiyama型醛醇偶联。这有点尴尬，因为该组经常发现脱甲硅烷基的酮产物而不是他们想要的醛醇产品，即使严格排除水。奇怪的是，添加水有助于 - 并且通过耙到实验室路易斯酸柜的背面，他们发现了不寻常的三氟甲磺酸钆的成功。这些显然是Kobayashi的条件，并且它们的产率超过85％，但是作为2：1的非对映异构体混合物。然而，他们没有分离异构体 - 相反，他们使用下面的Diels-Alder中的混合物。

在更典型的反应条件下，这些反应相当好，产生合理的产物收率，但也许更重要的是（在某种意义上），能够容易地分离异构体。它们还没有完全完成 - 在分子中唯一的酸性亚甲基位置上的环己烯酮羰基三氟甲磺酸酯产生烯醇三氟甲磺酸酯。在Negishi条件下使其与二甲基锌反应，得到它们所需的甲基环己烯部分 - 并且以令人满意的84％产率。

完成合成，和我一样，你可能想知道兴奋是什么。然而，继续阅读论文进入讨论，化学反应不同，因为巴兰描述了不合作的各种策略。其中包括关闭中环的失败aldol方法作为后期阶段，以及涉及Shapiro反应的立体化学噩梦 。

更重要的是，Baran认为紫杉二烯酮的位点选择性氧化是可能的，并且可能导致该中间体完全合成紫杉醇。现在这是一篇值得激动的论文！