通讯单位：中山大学化学学院

论文DOI：10.1021/acscatal.9b01900

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本篇文章首次报道了一种高效且简便的构建手性硫醚化合物的方法。该方法利用手性硒醚作为催化剂，通过烯烃的不对称亲电硫化反应同时将叠氮或氧醚和烷基硫或芳基硫基团引入到烯烃分子中。通过这种方法可以一步构建一系列手性的邻位叠氮硫醚和氧醚硫醚化合物。这些化合物可以进一步转化成形式多样的有用分子。

背景介绍

硫醚化合物广泛地存在于天然产物、药物和生物活性分子中；同时，手性的有机硫化合物还是一类重要的合成中间体和催化剂配体（图1）。因此，对这类化合物的合成是有机合成化学不可规避的任务。目前，文献已经报道了多种方法来合成手性硫醚化合物，特别是以烯烃作为底物，其中包括金属催化的氢化硫化反应和硫-迈克尔加成（SMA）反应等。与已报道的方法相比，烯烃的催化不对称亲电硫化无疑是一种更强大的方法，利用这种方法不仅可以引入一个含硫基团，同时也可以将另一个重要的基团引入到分子中；通常情况下，该方法可以兼容多种官能团。尽管这种方法具有很大的优势，但目前关于这方面的研究还相对较少。主要有 Denmark 和 Shi 等课题组做了部分相关工作，以及我们课题组实现的特殊的含硫基团，即三氟甲硫基（CF₃S）的官能化。

即便如此，这方面的研究还存在很大的局限性，具体包括：（1）引入的基团局限于芳基硫和具有强拉电子性的 CF₃S 基团；（2）亲核试剂通常局限于酰胺、羧酸、醇和芳环等；（3）烯烃类型受限；（4）反应类型通常局限于分子内反应。因此，发展新颖且高效的策略来合成手性硫醚化合物是十分有必要的。

▲图1：部分重要的含硫分子

研究出发点

虽然双烷基硫醚与芳基硫醚一样在分子中占据重要地位，但是我们注意到将长链烷基硫基团通过不对称亲电硫化的方式引入到烯烃中尚未有成功的例子报道。其中的原因可能来源于烷基硫正离子与芳基硫正离子在性质上存在差别，烷基硫正离子具有不一样的反应活性和空间位阻，这将导致反应产率低以及对映选择性不高等缺陷。在过去几年的研究中，我们发展了一类基于茚醇骨架的手性氧族路易斯碱催化剂并成功地将其应用于烯烃的不对称亲电三氟甲硫基化中。我们发现通过调整催化剂芳环上的取代基可以使得氧族元素中心的碱性和空间位阻得到调整，进而可以控制高活性的三氟甲硫基正离子。受此启发，我们推测通过调整催化剂同样是可以实现对长链烷基硫正离子的控制。

图文解析

考虑到叠氮基团的重要性以及烯烃的催化不对称叠氮硫化从未被报道过，我们选用 TMSN₃ 作为亲核试剂展开我们的研究。我们对底物、溶剂和催化剂等条件进行了一系列的优化，最终我们发现使用对甲苯磺酰基保护的烯丙基胺作为底物，基于丁二酰亚胺的硫试剂，具有大位阻的硒醚催化剂，Tf₂NH 作为酸和甲苯与二氯甲烷为溶剂时可以获得最好的反应条件（图2 和图3）。

▲图2：烯烃优化

▲图3：条件优化

在获得了最优的条件后，我们考察了底物的适用范围。不同的烷基硫试剂都能以高对映选择性获得叠氮硫化产物（图4）。值得注意的是，当在烷基硫试剂上引入不同的官能团包括卤素、氰基和烯烃等并不会影响反应的选择性。同时，芳基硫试剂也在考察范围内，不同芳基硫试剂都可以获得优秀的结果。除此之外，不同取代基的烯丙基磺酰胺底物对反应的影响不大（图5）。除了叠氮硫化反应外，氧硫化反应同样能够在相似的条件下获得出色的结果（图6）。

▲图4：不同亲电硫试剂的考察

▲图5：不同烯丙基磺酰胺的考察

▲图6：氧硫化底物考察

由于反应获得的产物含有多种官能团，因此可以进一步转化为其它有用的分子（图7）。比如3c 的叠氮基团可以被还原形成磷酰胺类化合物，或者通过点击反应生成三唑；溴取代的烷基硫醚化合物 3i 可以进行分子内的 S_N2 反应形成硫代吗啉衍生物；3g 将叠氮还原然后桥连两个氨基基团形成硫脲结构；芳基硫基团可以通过氧化成砜类化合物再进行分子内的取代反应合成氮杂环丙环类衍生物。在这些转化中，产物的对映选择性并没有受到影响。这为合成多种多样的手性硫醚化合物提供了方法。

▲图7：产物的转化

根据我们之前的工作，我们提出了一种可能的机理（图8）。在 Tf₂NH 的作用下手性硒醚催化剂首先与亲电硫试剂反应产生中间体 Ⅰ，该中间体进一步与烯烃作用形成鎓离子中间体 Ⅱ，此时底物与催化剂之间会形成一个阴离子桥，这对反应的对映选择性起着关键的作用；紧接着，中间体 Ⅱ 的鎓离子接受亲核试剂的进攻从而获得目标产物。

▲图8：反应机理

总结与展望

我们发展了一例硒催化的不对称分子间亲电叠氮硫化和氧硫化反应，并利用该反应来合成了一系列手性硫醚化合物。所获得的产物都具有高产率、高对映选择性和高区域选择性等特点。这种方法为一步合成手性邻位叠氮硫醚和邻位氧醚硫醚化合物提供了便利。同时，这也意味着利用氧族元素催化，可以实现不同烯烃的不对称亲电烷基硫化以及叠氮硫化反应，相关的工作也正在开展。