完全合成由Paul H. Docherty，2010年4月18日

Actinophyllic Acid的全合成

超人

CL Martin，LE Overman，JM Rohde，J。Am。化学。SOC。 2010， 132，4894-4906。

DOI： 10.1021 / ja100178u

我认为没有一个学者比Larry Overman更期待我的合成。我不确定究竟是为什么，但我认为主要原因是他的工作总体水平，以及他写作引人入胜和通报全文的倾向。他也是“拥有”特定类型天然产品的教授之一; “Overman分子”当然是生物碱。

本文不仅讨论了外消旋形式的“第一次合成”，而且还讨论了第二代，更有趣的是非对称合成，我将重点讨论。那么为什么要这么努力呢？嗯，在中等通量筛选中鉴定了Actinophyllic acid，靶向凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂。这些命中中断了控制血液凝固和血液稀释之间微妙平衡的生物过程 - 显然是值得追求的。

所以对于第一部令人兴奋的化学 - 将外消旋路径转变为不对称。他们的途径的关键是手性3-羟基哌啶的合成 - 这似乎很简单，但需要认真确定。最初的尝试集中在不对称环氧化（Shi，Jacobsen），但遭遇了令人震惊和差的对映选择性。接下来，该小组尝试了醛的有机催化羟基化。这解决了对映选择性问题（96％），但效率低，管理产率约为30％。最后，他们尝试使用Noyori还原烯酮，当臭氧分解和环化时，使产物具有令人印象深刻的产率和对映选择性。但这是一个非常大的催化剂！

该反应的产物，乙酰氧基缩醛胺，立即用于路易斯酸促进的与吲哚的偶联。他们在生产对映体富集的原料方面的努力在这里得到了回报，因为乙酰氧基控制了反应，使得该基团实现了优异的收率和非对映体过量。

去除缩醛保护基团（使用 不接触 丙二酸叔丁酯的Dibal-H）和显示的羟基的氧化使该基团进行下一步反应。

这种令人印象深刻的CC键形成通过形成一对烯醇化物（使用LDA），然后与相当复杂的铁试剂进行氧化偶联而起作用。然而，Overman解释说，通过简单地将氯化亚铁与DMF结合起来很容易形成。将其添加到二烯醇酯中可以以极好的收率形成四环产物......

氯化铈介导的乙烯基溴化镁的添加有些复杂，因为当存在二甲基 - 丙二酸酯部分时，不能防止进一步的反应。然而，使用丙二酸叔丁酯非常成功，允许在硼氢化物还原和剩余酯水解后构建最终中间体。

最后的反应和政变de grace，aza-Cope-Mannich级联产生了裂解产量的最终目标。该反应首先将甲醛加入胺中，形成亚胺离子。然后进行Cope [3 + 3]重排，产生烯醇，其在Mannich反应中崩解以形成CC键并以其对映体富集形式完成合成。

在本文中，我还没有讨论过 - 两种外消旋合成和生物合成的讨论，以及aza-Cope-Mannich可能是仿生的。将所有这些添加到一个很好的讨论中，以及一个简洁的综合，我们得到了我对Overman的期望。