背景介绍

以廉价金属为催化活性中心，替代目前在合成反应中广泛应用但价格昂贵的稀有贵金属催化剂，是实现绿色催化合成和可持续发展的一个重要方向。手性醇类化合物结构多样，在化学和制药工业中应用广泛，通过酮的不对称氢化反应是合成手性醇的主要方法，但目前为止，此类反应的催化剂多为手性钌、铱或者铑等贵金属络合物，最具里程碑意义的工作包括 2001 年诺贝尔化学奖获得者 Noyori 教授发展的双膦双胺 RuCl₂ 络合物以及南开大学周其林教授发展的 Pincer 型 Ir(I) 络合物（图1）。

▲ 图1、著名的 Noyori 催化剂和周氏催化剂

尽管近年来手性廉价金属包括铜、镍、铁、钴或锰等络合物催化的酮的不对称氢化反应研究取得了一些进展，但是这些催化剂的活性和对映选择性，依然无法与上述贵金属催化剂相比，因此如何通过手性配体的结构设计和优化，精细调节催化反应中心的电子和立体化学环境，实现廉价金属催化体系在酮类化合物不对称氢化反应中的高效率是一个值得深入探索的课题。

▲ 图2、已经报道的部分手性 Mn 催化剂和本文设计的手性 Mn 催化剂

本文亮点

本文设计合成了一类结构可调的 PNN 型三齿手性配体及其相应的锰(I)络合物（图2），发现这类手性锰催化剂在酮的不对称氢化反应中，表现出优秀的反应活性、优良的对映选择性（85-98% ee）和良好的官能团兼容性，特别是催化剂转化数 TON 最高可达 9800，是目前手性廉价金属催化体系中效率最高的，同时该催化体系具有非常广泛的底物适用范围，在尝试的 81 种芳基烷基酮、苯并环状酮和二芳基酮等多类底物均可顺利转化，还可应用于多种药物分子关键手性中间体的不对称氢化合成，表现出良好的发展潜力。初步的机理研究表明，手性配体中的N-H官能团对反应的催化活性和对映选择性控制均起到了至关重要的作用。

图文解析

▲  图3. 手性 PNN 配体和锰络合物的合成及其 Mn 络合物 (R,R)-1d 和 (S,S)-1e

手性配体的设计思想结合了 Milstein 的非手性 PNN 配体（D. Milstein, et al., Chem. Eur. J. 2014, 20, 15727）和 Fiaud 的手性膦配体（J.-C. Fiaud, et al., Tetrahedron 2002, 58, 5895）优势骨架特征，新的手性 PNN 配体 2 的合成可以从 4-取代-6-甲酰基-2-吡啶羧酸甲酯出发，通过四步常规的化学转化，方便地在吡啶的 2,6 位分别引入氨基部分和手性膦烷部分，总收率良好。PNN 配体 2 与金属前体 Mn(CO)₅Br 在甲苯中回流，即可得到相应的手性锰络合物1（图3）。锰络合物 (R,R)-1d 和 (S,S)-1e 的结构通过 X-ray单晶衍射分析确定（图3）。³¹P NMR 显示这些络合物为两种构型的混合物(比例 1/1-1/4)，很可能是由于 N-H 结构与 Mn-Br 处于顺式或反式的不同造成的。

▲ 图4 酮类化合物的不对称氢化反应

研究发现锰络合物 1d 表现出最好的催化效果。在优化的反应条件下，这一催化剂可以对芳基烷基酮、苯并环状酮和二芳基酮进行高效的不对称催化氢化（TON 可达 9800, 85-98 % ee）（图4）。对于芳基烷基酮的氢化反应，向体系中加入催化量（10 mol%）的六氟异丙醇可以明显的提高反应的对映选择性，但在环状和二芳基酮类底物的氢化中则没有观测到这种提升作用。催化体系具有良好的官能团兼容性，对多种含有不同官能团的药物中间体都能顺利进行氢化，得到高光学纯度的手性醇中间体（图4）。

▲  图5 对比试验和催化剂中间体鉴定

通过对比配体结构中分别含有 NH 和 NMe 官能团的锰络合物的催化活性，发现 NMe 取代的锰络合物 1g 的催化效果明显降低（图5a），进一步证明手性配体中的 N-H 官能团对反应的催化活性和对映选择性控制均起到了至关重要的作用。单一顺式构型的锰络合物 1d 的氢化效果与和两种构型混合的 1d 作催化剂时效果是一致的（图5b），这可能表明不同构型的催化剂在反应条件下可能转化为相同的催化物种。这一推测与锰络合物 1d 在碱性条件下的当量控制实验的结果一致得到证明（图5c）。根据上述实验结果，推测催化氢化反应可能是通过配体中的 N-H 官能团和锰-氢单元以 outer-sphere 活化模式与酮羰基发生相互作用，从而以协同催化方式进行氢化。

通过本研究工作的结果，进一步说明通过手性配体的合理设计，精细调节催化反应中心的电子和立体化学环境，不仅可以实现廉价金属催化的酮类化合物不对称氢化反应中的高对映选择性，而且可以明显改善催化活性。进一步发展新型手性配体来提高廉价金属催化氢化体系的反应活性和对映选择性，以期达到媲美贵金属体系的催化效果是非常值得期待的。

▲ 第一作者：张琳莉 ;共同通讯作者：丁奎岭，韩召斌

DOI：10.1002/anie.201814751