铁催化的交叉偶联反应涉及通过亲核有机金属试剂与亲电子有机卤化物的偶联形成新的碳 - 碳单键。铁（II）和铁（III）的盐是高活性催化剂，用于偶联各种亲电子试剂; 然而，相对于钯和镍催化的反应，亲核试剂的范围通常是有限的。

介绍

当在过渡金属催化剂存在下混合亲电子有机卤化物（或拟卤化物）和亲核有机金属试剂时，可发生亲核和亲电子碳的偶联，以提供含有新碳 - 碳键的产物。^[2]尽管钯是迄今为止在交叉偶联反应中使用最常用的过渡金属，但其成本上升和某些类别基材的有限效率已导致其他过渡金属催化剂用于交叉偶联的研究。铁是一种丰富，廉价且高活性的第10族金属替代品，在交叉偶联反应中表现出对这些催化剂的互补选择性（方程式1）。最常用的铁源是FeCl ₃，Fe（acac）₃和FeCl ₂。

（1）

目前，多云的机械图像与大多数铁催化的交叉偶联反应有关。铁的自旋状态强烈依赖于其周围配体的性质，并且铁与几种可接近的氧化态相关。结果，在这些反应中可能同时操作几种不同的机制。此外，似乎涉及类似条件的反应实际上可能通过非常不同的机制发生。部分由于缺乏对反应的机械理解，用于铁催化的交叉偶联的配体非常有限，并且迄今为止尚未报道反应的对映选择性变体。通常，相对于钯和镍催化的方法，该反应的范围是有限的。尽管如此，² - 和sp ^{3 -}杂化的碳。

机制与立体化学

机械研究和提案

Kochi早期研究烷基和链烯基溴化物与烷基镁试剂的反应表明催化循环类似于涉及铁（I）和铁（III）物质的钯和镍催化反应。在限制有机卤化物向铁（I）物质的氧化加成后，发生格氏试剂的金属转移，然后还原消除。^[3] [4]

后来的实验使这种直截了当的画面变得复杂。例如，在催化量的FeCl ₃存在下甲基锂与链烯基溴反应的研究表明，铁（II）物种是催化循环中的低价铁形式，并且Fe（II）/涉及Fe（IV）过程。^[5]这些研究并未排除涉及铁（III）和单电子转移过程的机制，其参与受到其他实验的支持。^[6]

含有β-氢的格氏试剂与烷基卤反应的研究支持在催化循环中存在Fe（MgX）₂，即“无机格氏试剂”。通过格氏试剂还原铁盐产生活性催化剂，催化循环本身涉及氧化加成，金属转移和还原消除步骤的典型顺序（尽管催化剂在0和-2氧化态之间交替）。^[7]

一项非常详细的研究涉及在交叉偶联反应中分离含铁物质以及研究类似于Fe（MgX）₂的催化剂，已经为方程式中的重叠循环提供了验证。2下面。^[6]

（2）

使用自由基探针和标记底物的反应^[8]表明自由基参与铁催化的交叉偶联反应。例如，当在FeCl ₃和膦或亚磷酸酯配体存在下偶联6-溴己烯和苯基溴化镁时，环化产物占优势（方程式3）。^[9]自由基可以由Fe（II）络合物产生，其通过铁 - 碳键的均裂解裂“交叉”进入Fe（I）/ Fe（III）催化循环（参见上面的方程2）。

（3）

立体化学

烯基卤化物^[10] [11]和链烯基镁试剂^[12]通常与保留配置反应。手性，对映体富集的烷基卤化物^[13]和烷基镁^{[14]的反应}经常产生外消旋产物，这为自由基中间体的参与提供了证据。

范围和限制

铁催化的交叉偶联反应的范围受到有限数量的配体的限制，这些配体被发现促进与铁的交叉偶联。四甲基乙二胺（TMEDA）是最常用的配体之一; 在许多其他情况下，铁盐直接使用而不添加配体。铁催化剂通常比钯或镍催化剂具有更高的反应活性，但钯和镍有时表现出比铁更高的选择性和官能团耐受性。铁催化剂对sp ² -sp ²和sp ² -sp ³偶联反应非常有效，但在极具吸引力的sp ³ -sp ^3中不如其他金属有效联轴器。此外，迄今为止还没有报道过由铁催化的对映选择性交叉偶联，并且关于铁催化剂的Heck型反应性的报道是有限的。

尽管上面列举了限制，但铁可用于各种交叉耦合。虽然本节的其余部分将集中讨论有机镁的反应，有机锌，^[15]有机铜，^[16]和有机锰^[17]试剂已成功用于铁催化的交叉偶联反应。

N-甲基吡咯烷酮通常用作烯基卤化物与烷基镁试剂的偶联反应中的溶剂或添加剂，以促进立体定向性并提高产率（方程式4）。^[18]

（4）

酰基卤也可以与烷基镁试剂一起用作亲电子试剂（方程式5）。^[19]

（5）

在与芳基卤化物或拟卤化物的反应中，二级和三级烷基Grigard试剂通常表现不如伯烷基格氏试剂。在这里，铁催化剂的选择性补充了钯和镍催化剂的选择性：氯化物，三氟甲磺酸酯和甲苯磺酸酯亲电子试剂提供了最高产率，而碘化物和溴化物反应更缓慢（方程式6）。^[20]

（6）

烯丙型亲电试剂与格氏试剂的反应通常在不存在催化剂的情况下发生，但反应的产率和选择性可能是不可接受的。由铁（-2）催化的烯丙基取代快速且耐受底物中的甲硅烷基，酮和酯（方程式7）。^[21]当烯丙基磷酸盐用作亲电子试剂时，在带有磷酸基团的碳上直接取代的选择性很高，这是与铜催化的烯丙基取代的选择性互补的结果。^[22]

（7）

活性亚甲基化合物可在铁（0）催化剂存在下烯丙基化。至于烯丙基磷酸盐与格氏试剂的反应，直接取代的选择性很高，即使亲电子碳被高度取代（方程式8）。^[23]

（8）

烷基卤化物在FeCl ₃存在下与芳基镁试剂反应，得到sp ² -sp ³偶联产物。TMEDA是该反应中常见的添加剂，对于该添加剂，缓慢添加略微过量的格氏试剂是必要的（方程式9）。^[24]二级卤化物通常在这些初级卤化物反应中表现更好。

（9）

铁催化剂也可用于促进芳基镁试剂和有机卤化物的还原偶联的氧化偶联。例如，芳基镁试剂在铁催化剂和1,2-二氯乙烷作为化学计量氧化剂存在下进行均偶联。^[25]氧也可以使用如结合的FeCl结合氧化剂₃（方程10）。^[26]

（10）

分别由烷基和芳基卤化物的Wurtz-和Ullman型还原偶联剂通过铁催化剂与镁作为末端还原剂来实现。^[27] [28]烷基卤化物与芳基卤化物的交叉耦合发生在催化量的FeCl的存在₃，TMEDA，和镁的金属。^[29]

（11）

合成应用

对于sp ^{2 -}杂化的亲电子试剂和烷基亲核试剂之间的交叉偶联，铁相对于钯和镍具有显着的实际优势，并且该反应已经应用于几种合成中。这些偶联的化学选择性可能非常显着。例如，在latrunculin B的合成中，含有酯的烯醇三氟甲磺酸酯和含有三键的烷基镁试剂之间的偶联顺利进行而没有将Grignard试剂添加到酯基中（方程12）。^[30]使用具有甲基的酰基亲电子交叉耦合，以制备该分子的一个独立的片段。

（12）

在免疫抑制剂FTY720（方程13）的合成中突出了铁催化的交叉偶联的化学选择性。^[31]发生三氟甲磺酸酯和烷基镁试剂之间的耦合而无需除了酯基团。

（13）

与其他方法的比较

铁催化的交叉偶联方法面临来自使用其他金属（例如钯和镍）的反应的显着竞争。铁的主要优点是成本低，丰度高，无毒。此外，铁催化剂的选择性可与其他金属的选择性互补（见上述方程式6），铁催化剂对未活化烷基卤化物的选择性使其成为sp ² -sp ³的极具吸引力的选择。偶联反应。由于铁催化剂具有高活性，因此反应时间通常较短且反应条件温和。然而，有时需要高催化剂负载的铁来抵抗催化剂的快速失活。尚未开发出用于控制铁催化剂反应性的合适的通用配体。因此，目前还没有已知由铁催化的对映选择性交叉偶联。

与钯催化相比，更少的亲核试剂易于铁催化：尽管有机锌和有机镁反应良好，但迄今为止报道的涉及硅，硼和锡试剂的铁催化反应的例子很少。此外，仅在一种情况下观察到铁的Heck型反应性^[32]，并且报道的由铁催化的sp ³ -sp ³偶联的实例是低产率的并且表现出有限的范围。^[33]

实验条件和程序

典型条件

铁催化的交叉偶联反应必须在惰性气氛下进行，以防止催化剂失活和不希望的副反应，例如亲核试剂的均偶联反应。最常用的是醚类溶剂。在铁的来源中，三（乙酰丙酮）铁（III）是可承受的，高活性的并且可溶于醚溶剂中。氯化铁（III）也常用作催化剂前体，尽管其吸湿性使得处理困难。使用氯化铁（II）作为预催化剂可以减轻消耗底物的还原性副反应的问题，但是这种盐在溶剂中比在FeCl _3中溶解性差。

铁催化交叉偶联中最常用的添加剂是NMP和TMEDA。NMP提高了烯基卤化物和烷基镁之间的偶联产率，而TMEDA通常被添加到烷基卤化物的反应中，烷基卤化物是历史上困难的一类亲电子试剂。这些添加剂的确切作用尚不清楚，通常配体很少添加到铁催化反应中。

格氏试剂（有机镁卤化物）是一种非常受欢迎的亲核试剂，尽管它们具有高度亲核性和碱性，但却不能在亲核试剂中存在碱敏感性物质（但亲电试剂中的碱敏感基团可能是耐受的。催化剂促进化学选择性）。有机锌试剂较温和，表现出较宽的官能团耐受性，并且这些试剂也被广泛使用。含硅，硼和锡的亲核试剂很少成功使用。

示例程序^[18]

（14）

在10分钟内，在-5和0℃之间，向（E）-8-乙酰氧基-1- 氯辛-1-的溶液中滴加正丁基氯化镁（1.2M THF溶液，22.9mL，27.5mmol）。在THF（30mL）和NMP（25mL）的混合物中的烯（5.11g，25.0mmol）和Fe（acac）₃（0.088g，0.25mmol）。继续搅拌15分钟，然后将反应混合物在-10℃下用HCl水溶液（1M，80mL）水解。倾析后，水层用Et ₂ O 萃取，合并的有机相用饱和NaHCO ₃水溶液，水洗涤，并用MgSO ₄干燥。。真空除去溶剂，蒸馏分离产物（4.53g，80％）：沸点120-123℃/ 5mmHg; IR（纯）1742,968,724 cm ^-1 ; ¹ H NMR（CDCl ₃）δ0.95（t，J = 5.6Hz，3H），1.25-1.50（m，8H），1.66-1.68（m，2H），2.03-2.11（m，6H），2.11（s ，3H），4.10-4.15（m，2H），5.43-5.45（m，2H）; ¹³ C NMR（CDCl ₃）δ13.5,20.4,21.8,25.4,28.3,28.4,29.1,31.5,31.9,32.1,64.1,129.7,130.1,137.1。