对映选择性酮还原将前手性酮转化为手性非外消旋醇，并且大量用于合成立体取代的醇。

介绍

羰基还原，即在碳 - 氧双键上净添加H ₂，是生成醇的直接方式。用于完成该任务的化学计量还原剂包括氢化铝锂，硼氢化钠，烷氧基硼氢化物，烷氧基铝氢化物和硼烷。对映选择性酮还原的最初努力集中在手性，非外消旋还原剂的开发上。尽管化学计量的手性还原剂通常提供具有高对映选择性的产物，但化学计量的手性物质的必要性是这些试剂的缺点。^[2]

酮的催化不对称还原可以通过使用催化量的恶唑硼烷催化剂与硼烷或儿茶酚硼烷作为化学计量还原剂来实现。^[3] Oxazaborolidines仍然常用于减少简单的酮类。

最近，对映选择性还原领域的努力集中在过渡金属催化反应的开发上，该反应采用廉价的还原剂，如氢气（H ₂），甲酸（HCO ₂ H）或异丙醇（（CH ₃）_2）。 CHOH）。后两种试剂用于转移氢化，其代表H ₂分子从还原剂到底物的正式转移。^[4]通过使用催化量的手性路易斯碱配体实现过渡金属催化反应中的不对称诱导。对于可以螯合金属催化剂的酮底物，过渡金属催化反应的对映选择性可以比相应的恶唑硼烷还原更高（并且副反应不太普遍）。^[5]

（1）

机制与立体化学

Oxazaborolidine减少

从头算计算支持恶唑硼烷还原的机制。^[6]硼烷与恶唑硼烷氮的配位产生络合物I，其然后配位酮分子以产生络合物II。在氢化物转移的过渡态（II → III）中，酮的大取代基向内排列以避免与恶唑硼烷的向外指向的R基团的空间相互作用，其通常与氮原子连接。在氢化物转移后，络合物III释放产物并配位第二分子硼烷。

（2）

过渡金属催化还原

过渡金属催化的还原可以通过各种机制进行，这取决于所用的还原剂和金属。无论精确的机理如何，与金属中心结合的手性配体的空间性质决定了对映选择性的意义和程度。已经开发了一种可靠的立体化学模型用于使用BINAP配体的还原。^[7]当BINAP螯合成过渡金属如钌时，与磷连接的苯基位于假轴位置或psudeoequatorial位置。假苯基苯基突出到BINAP配体另一侧的空间区域，并影响螯合酮（如α-氨基酮或β-酮酯）的优选结合构象。酮通常占据更开放的空间区域，导致氢化物输送到酮的单个面。配位空间的C2对称性确保催化剂只能接触酮的单个面，无论酮结合在哪个开放区域。

（3）

范围和限制

化学计量，手性氢化物还原

用手性醇盐配体改性的氢化铝锂（LAH）可用于以良好的收率和高对映选择性合成手性醇。螯合配体如BINOL ^[8]用于避免LAH的歧化和背景减少。手性二胺和氨基醇也已用于修饰LAH以进行对映选择性还原。

（4）

手性修饰的硼氢化物也可用于对映选择性酮还原。衍生自氨基酸的经济配体已用于改性硼氢化物，提供高选择性还原剂。^[9]

（5）

手性烷基硼氢化物可通过手性烯烃的非对映选择性硼氢化作用获得。衍生自pine烯的硼烷已经在这种情况下用于对映选择性还原。^[10]中性烷氧基硼烷可能是由于这些还原造成的。

（6）

催化还原酮

使用硼烷或儿茶酚硼烷作为化学计量还原剂，手性恶唑硼烷催化剂可用于对映选择性地还原酮。儿茶酚硼烷可用作硼烷 - 路易斯碱加合物溶液的替代物。^[11]

（7）

通过氢从一个有机分子到另一个有机分子的净转移进行还原称为转移氢化。将氢化转化为酮导致醇（Meerwein-Ponndorf-Verley还原），并且在手性过渡金属催化剂存在下，该过程可以是对映选择性的。在手性二胺存在下，钌催化芳基酮与异丙醇的对映选择性转移氢化。^[12]已使用的其他金属包括钐（III），^[13]铱（I），^[14]和铑（I）。^[15]

（8）

甲酸和甲酸盐也可用作转移氢化中的还原剂。当使用手性氨基醇配体时，简单的芳基酮对映选择性地还原。^[4]

（9）

过渡金属催化剂也已与氢气一起用作化学计量还原剂。具有螯合基团的酮在手性Ru（BINAP）催化剂存在下经历对映选择性还原。^[16]新的立体中心的构型是可预测的使用用于采用BINAP氢化开发的立体化学模型（参见等式（3）上文）。

（10）

在甲硅烷基醚水解后，可以使用氢化硅烷化来还原酮。铑（I）和铑（III）盐是最常用的氢化硅烷化催化剂。手性PYBOX配体可赋予不对称诱导。^[17]

（11）

酶促减少

微生物减少某些类别的具有极高对映选择性的简单酮。贝克酵母是用于酶促还原酮的最常见的生物，^[18]尽管可以使用其他微生物。在大多数情况下难以获得“非天然”还原对映体。

（12）

实验条件和程序

示例程序^[19]

（13）

将（S，S）-1,2-二苯基乙二胺（122）（7.5mg，0.035mmol）和0.5M的KOH（140μL，0.070mmol）的2-丙醇溶液加入到2-丙醇（10mL）中，通过冻融循环使混合物脱气。向该溶液中加入RuCl ₂ [（S）-BINAP]（dmf）_n（269）（33.1mg，0.035mmol），将所得混合物超声处理10分钟并用作催化剂。将1-乙酰萘（30.0g，176mmol）的2-丙醇（90mL）溶液进行冻融循环。将这两种溶液转移到玻璃高压釜中，将氢气加压至8atm，并将溶液在28°剧烈搅拌24小时。排出氢气后，减压除去溶剂，蒸馏残余物，得到（R）-1-（1-萘基）乙醇（27.90g，92％收率，95％ee），沸点98-100°/ 0.5mmHg，[α] ²⁵ _D + 75.8°（c 0.99，乙醚）（点亮（270）[α] ²⁵ _D + 82.1°（c 1.0，乙醚））。通过¹ H NMR 测定的纯度> 99％。¹ H NMR（CDCl ₃/ TMS）：δ1.64（d，J = 6Hz，3H），1.95（bs，1H），5.64（q，J = 6Hz，1H），7.43-8.10（m，7H）; ¹³ C NMR（CDCl ₃ / TMS）：δ25.50,70.56,123.9,124.1,126.5,126.8,128.2,128.9,132.6,134.0,134.4,142.8。