分享一篇发表在Cell Metabolism上的文章，题目为：Genetics-nutrition interactions control diurnal enhancer-promoter dynamics and liver lipid metabolism. 本文通讯作者是厦门大学的张永有教授和美国贝勒医学院的管栋印老师，张老师主要做表观遗传和肿瘤代谢等，管老师的课题组主要聚焦于昼夜节律基因表达与疾病风险的关联研究。

哺乳动物的昼夜节律对维持生理稳态至关重要，其破坏是代谢疾病的重要风险因素。尽管核心生物钟基因的机制已被初步阐明，但关于核心时钟基因之外的遗传变异如何影响外围组织（如肝脏）的昼夜节律，以及它们如何与环境因素（如营养）相互作用，仍是领域内的一大空白。近年研究发现，表观遗传调控（如增强子-启动子相互作用E-PIs）被证明能将环境信号与基因转录节律相连接。然而，遗传变异对节律性E-PIs的影响及其在人类复杂代谢性状与疾病中的作用机制远未明确。

作者通过整合遗传变异信息与人类肝脏RNA-seq数据，发现位于增强子和启动子区域的单核苷酸多态性（SNPs）能够个体化地调控附近基因的昼夜节律性表达——例如脂滴形成关键基因PLIN2的节律性表达仅出现在携带特定基因型（rs578602的AA型）的个体中，且这种调控独立于对基因总体表达水平的影响。

为深入探究其因果机制，本研究引入了小鼠模型。作者比较了不同遗传背景的小鼠在不同饮食下的肝脏多组学动态响应。一个突破性的发现是：遗传和营养这两个因素并非独立作用，而是相互交织，共同控制了超过80%的节律性基因和增强子-启动子相互作用（E-PIs）。这意味着，相同的饮食会对不同基因型的个体产生截然不同的节律性代谢影响。通过转录因子motif分析，一个非经典的时钟调控因子——雌激素相关受体γ（ESRRγ）——浮出水面。

接着，研究通过功能实验验证了ESRRγ的核心地位。肝脏特异性敲除Esrrγ基因后，原本由遗传和饮食调控的、与脂滴形成和脂质代谢相关的节律性基因表达和E-PIs被显著破坏，证明ESRRγ是执行这种遗传-营养互作调控的关键分子枢纽。最后，研究回归到人类疾病的临床相关性。作者在肥胖患者的脂肪肝组织中发现，那些与节律基因表达相关的SNPs，同样富集于动态的E-PI区域，并且与ESRRγ的结合模序相关，这些遗传位点最终与人类的脂代谢性状紧密相连。

总而言之，这项研究成功地描绘了一条从“个体遗传变异”到“宏观代谢表型”的完整调控通路：遗传背景与营养信号通过调控核心转录因子（如ESRRγ），动态地重塑增强子-启动子的三维互作网络，从而决定组织特异性的基因表达节律，最终影响代谢稳态与疾病易感性。这一发现不仅革新了我们对生物钟调控网络复杂性的认知，更重要的是，它为解释代谢疾病的个体差异提供了全新的“时间维度”视角，为未来针对个体生物钟特点的“精准时序疗法”奠定了坚实的理论基础。

本文作者：JR

责任编辑：TZS

DOI：10.1016/j.cmet.2025.07.010

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.07.010