分享一篇发表在Nat Biotechnol上的文章，文章题目为“A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2”，本文通讯作者为中国科学院分子细胞卓越创新中心的姜海研究员和厦门大学的邓贤明教授，前者的课题组主要研究方向是肿瘤靶标的药物筛选；后者的的课题组研究方向主要是为蛋白激酶和表观遗传蛋白开发小分子抑制剂。

靶向蛋白降解可以靶向“undruggable”蛋白，具有较高的临床应用价值，但是目前没有较为高效的新型降解剂发现平台，于是本文作者就开发了一个名为DEath FUSion Escaper screen (DEFUSE)的筛选平台，可以用于降解剂的筛选。

DEFUSE的原理为：将靶蛋白与蛋白FKBP12-F36V-ΔCaspase9（F-C）融合表达，F-C在小分子AP1903的作用下会被激活，产生活性Caspase9，从而导致细胞死亡，但如果加入了靶蛋白的降解剂，那么靶蛋白以及F-C均会在降解剂的作用下被降解，加入AP1903也不会再产生活性Caspase9，细胞得以存活。该平台将蛋白质降解这一不可见的事件转化为细胞存活与否的信号，通过显微成像即可读出信号，找到有效的靶蛋白降解剂。该方法信噪比高，数据分析步骤较为简单，且筛选速度较快，加入AP1903之后，细胞很快就会死亡，一方面加快了筛选速度，一方面避免了假阳性结果的产生。

之后，作者利用DEFUSE平台筛选到了一个癌蛋白SKP2的降解剂SKPer1，它通过诱导SKP2与E3连接酶STUB1之间的相互作用，导致SKP2被降解。

综上所述，作者开发了一个降解剂快速筛选的平台名为DEFUSE，并利用该平台发现了SKP2的降解剂SKPer1。

本文作者：LZ

责任编辑：WYQ

DOI：10.1038/s41587-025-02793-8

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02793-8