研究背景

C–H键烷基化和亚烷基化都是重要的基础有机合成反应。烷基卤化物是最常见的烷基和亚烷基源，贵金属催化的烯烃插入C–H键作为一种原子经济性的烷基化手段，目前也得到了一定的发展。此外，卡宾插入C–H键也是一种高效的烷基化方法。由于已知的C–H键烷基化和亚烷基化方法难以满足有机合成中日益增长的多样性需求或环境友好要求，因此，继续开发高效而实用的相关新反应具有重要意义。

烯烃复分解反应已成为有机合成、烷烃重组和聚烯烃降解的强力工具。能否将烯烃开发为亚烷基源，以之替代热敏感的重氮化物和较昂贵的有机携二卤化物，属于尚待发展的挑战性课题。利用烯烃作为亚烷基源建立的C–H键亚烷基化方法，目前鲜有报道。对于能否利用碳碳双键断裂所产生的亚烷基单元实现C–H键烷基化反应，尚不得而知。

研究内容

基于上述背景，复旦大学化学系周锡庚教授课题组开发了基于烯基酮亚烷基转移的C–H键烷基化和亚烷基化新方法。以烯基酮为亚烷基源，酮或内酰胺作为接受体，二芳基甲醇作为氢源，稀土氨基配合物为催化剂时，实现了烯基酮的加氢亚烷基转移，分别得到对应酮和内酰胺的α-烷基化产物，这是利用其它亚烷基源难以实现的反应。底物拓展实验结果表明，该反应对芳酮的a-苄基化反应具有良好的普适性，能够兼容杂芳基、卤素、腈基、酯基、硼酸酯基和（未）保护的氨基等官能团。值得注意的是，脂肪酮也能在立体位阻小的a-位发生区域选择性烷基化反应。在吲哚酮的a-烷基化反应中，二级和三级内酰胺都能以较高的收率得到目标产物。

有意义的是，当催化剂切换为氢氧化钾并不加氢源时，烯基酮还能与一系列碳基亲核试剂，如吲哚酮、茚、双苯并噻唑基甲烷以及苯乙腈等发生转移亚烷基化反应，形成对应的取代烯烃。在少数几种前期报道的贵金属催化烯基酮亚烷基转移反应中，烯基酮仅限于乙烯基酮和双取代烯基酮。与之不同的是，在上述转移烷基化和亚烷基反应中，三取代烯烃表现出更高的反应活性。另外，作者还首次实现了立体位阻更大的四取代烯烃的亚烷基转移。

后续作者还尝试了利用这些新烷基和亚烷基化方法修饰生物活性分子。雌酮衍生物可以以不错的产率实现羰基α位的烷基化反应。地西泮也能成功实现羰基的α-亚烷基化。齐拉西酮是一种市售的常见药物，该分子能同时实现羰基α位的烷基化与亚烷基化。

在该工作中，周锡庚教授团队利用烯基酮的亚烷基转移反应，建立了羰基化合物α-烷基化和活泼亚甲基化合物亚烷基化的新方法。该方法具有催化体系简单、底物适用范围广、无添加剂等优点，并突破了多取代烯难发生亚烷基转移的困局。

Versatile C─H Alkylation and Alkylidenation via Catalytic Alkylidene Transfer of Enones

Yitu Wang, Xiaoke Shou, Yi Xu, Xigeng Zhou

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202502619