
饱和氮杂环作为一种普遍存在于天然产物和药物中的结构单元,其重要性无可争议。然而,如何高效合成具有不同环尺寸的氮杂环结构,(图1a)尤其是通过直接对现有分子骨架进行改造,以便快速探索结构-活性关系,一直是有机和药物化学的核心挑战。现有的分子编辑方法,如α-位功能化和远程C-H键功能化,虽然在拓展化学空间方面取得了突破,但在骨架层面的直接修改依然面临诸多障碍:例如C-N键的惰性、高选择性的实现以及中环结构构建中的反应能垒等。

图片来源:Nature Chemistry
基于此,本研究聚焦于一种新型的分子骨架编辑策略——通过将甘氨酸衍生物插入至饱和环胺中,成功实现了对五元或六元氮杂环的环扩增。这种方法不仅克服了传统方法的局限,还展现了其在中型氮杂环合成和药物分子优化中的广阔应用前景。(图1c)通过将甘氨酸衍生物作为掩蔽的两碳单元插入五元或六元饱和环胺中,作者实现了一系列具有挑战性的氮杂环的构建。研究团队采用了钌催化的C-C键形成、逆向aza-Michael加成以及内酰胺化序列步骤,在中性条件下高效完成反应。通过系统优化反应条件(如催化剂种类、氢受体和溶剂),研究者成功实现了高收率和高区域选择性的环扩增。同时,该方法展现了在药物分子后期修饰中的适用性,例如实现现有药物核心结构的微调以优化其药理特性。

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本研究不仅在合成化学中填补了一项技术空白,还为药物研发和分子多样性探索提供了一种高效工具。通过直接修改现有氮杂环结构,科学家可以快速生成具有不同环尺寸和功能化特性的分子库,为优化药物候选分子及其生物活性开辟新途径。例如,通过扩展氮杂环环尺寸显著提升了靶向蛋白激酶Cζ和MELK抑制剂的活性。此外,该方法能够简化中型环状化合物的制备工艺,从而降低研发成本,提高反应可操作性。更重要的是,该研究展示了如何通过分子骨架编辑实现一系列结构多样化的氮杂环化合物的构建,为今后开发创新性药物提供了有力支撑。
标题:Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion
作者:Licheng Wu, Hanyu Xia, Jiahao Bai, Yang Xi, Xianqing Wu, Li Gao, Jingping Qu & Yifeng Chen*
链接:https://doi.org/10.1038/s41557-024-01668-w
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