大戟二萜类天然产物因其多样的结构类型和广谱的生物活性受到了合成化学家的广泛关注。邱明华课题组报道了pepluanol家族的五个结构新颖的大戟二萜分子，该类化合物展现出治疗自身免疫性疾病的潜在能力。兰州大学厍学功/李辉林教授团队于2020年报道了该家族分子pepluanol B的首次全合成。近日，该团队实现了pepluacetal 的首次不对称全合成。

Pepluacetal具有新颖的5/4/7/3四环骨架，其多取代的环丁烷结构使得合成颇具挑战性。经过对该分子立体结构的分析发现，C7位的侧链是处在AB环系的凹面。而通常的分子间进攻由于受立体位阻的影响都会在位阻较小的凸面发生。为了解决这一合成难题(图一)，作者创造性的设计含有环戊酮桥环的中间体2作为前体，通过铑卡宾中间体3发生分子内跨环的C-H键插入反应来构建凹面的碳碳键。然而，理论上这一插入反应将会面临反应活性低以及位置、立体选择性等挑战。四环前体4中的CD环系可以通过双烯前体5发生RCM关环和环丙烷化反应构筑。AB环系可由重氮酮6经过Wolff重排反应得到，最后追溯到可大量制备的双环二醇原料8。在Wollf重排中，由于C8位的氢原子处于凹面，因此烯酮到酯的转化过程中也需要控制在凹面发生烯醇的质子化。从逆合成分析来看，该合成的关键就在于控制反应的凹面选择性问题。

作者通过含有C14位羟基的重氮烯酮中间体10，在非质子性溶剂中发生Wollf重排，生成烯酮中间体11， C14位羟基进攻烯酮发生环化得到12。由于12是高度扭曲的结构，质子化以单一的选择性发生在需要的凹面，生成13，控制了C8位立体中心。作者通过DFT计算结果支持了该反应模型的合理性。采用RCM关环得到14以及环丙烷化反应得到重氮酮15。在铑催化的作用下，金属卡宾发生跨环的C(sp³)-H插入反应，单一地得到16，仅有凹面的C7-H_a化学键参与了反应，解决了C7位凹面的碳碳键构建问题。通过Baeyer-Villiger氧化得到17，在催化量的硫酸作用下，一锅发生甲酯化反应、三级醇的位置选择性脱水以及MOM保护基脱除，得到中间体18。作者通过1,3-远程无痕手性转移的方式，构建了C7位手性中心。通过后期的氧化态调整以及烯丙位氧化，最终得到了pepluacetal。作者推测其缩醛结构可能来自于分离过程，于是将其水解合成了可能的天然结构醛20。醛20很容易发生酸促进的缩醛化重新返回到pepluacetal。

总结：兰州大学厍学功/李辉林团队从中间体9出发，通过控制两次凹面成键以及远程无痕手性转移实现了pepluacetal 的首次不对称全合成，并且可以大规模制备。该团队目前正致力于合成该家族其他的大戟二萜分子。