介绍一篇发表在ACS Central Science上的文章Molecular Bidents with Two Electrophilic Warheads as a New Pharmacological Modality，文章的通讯作者是斯坦福癌症中心的Nathanael S. Gray和Tinghu Zhang以及丹娜法伯癌症研究中心的Jianwei Che，他们的研究方向是利用合成化学、蛋白质生物化学和癌症生物学的工具来发现和验证抑制抗癌靶点的新策略。
共价药物的诞生使得越来越多被归类为“不可成药”的蛋白质成为可靶向的目标，但其依然存在一些局限性，即参与共价反应的亲核氨基酸残基可以通过突变而产生对该药物的耐药性。因此，迫切需要开发新的化学方法，以规避基于单一氨基酸突变的抗性机制，本文中作者就介绍了一种双共价抑制剂以延缓或预防获得性耐药的策略。作者首先使用计算筛选、化学合成及质谱实验来验证这一策略，通过对公开的配体-蛋白结构进行系统分析，并确定距离适当的半胱氨酸对，作者筛选出了大约400种具有双共价靶向潜力的蛋白。作者首先选择了MKK7作为概念验证的示例，通过其已发表的抑制剂的结构分析，作者设计了一种具有两个丙烯酰胺弹头的配体分子ZNL-8162，以分别靶向MKK7的Cys218和Cys276，同时作为对照还合成了将弹头换为丙酰化的抑制剂，结果表明ZNL-8162是最有效的MKK7抑制剂（IC50=133 nM）。为了证明方法的通用性，作者进一步将该策略应用于酪氨酸激酶EGFR，传统上的共价药物主要靶向该蛋白的Cys797位点，作者设计了化合物ZNL-0056以进一步靶向该蛋白上的Cys775位点。该抑制剂不仅表现出对野生型的EGFR有良好的靶向能力，对于这一蛋白的两种突变体也表现出良好的抗增殖活性和对下游信号转导的调控。总之，本文发展了一种双共价弹头抑制剂的策略，提高了原有化合物对单一氨基酸残基突变的耐药抗性，对于未来共价药物的发展具有重要的指导意义。文章引用：10.1021/acscentsci.3c01245原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01245
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