背景介绍

咪唑和噻唑的N-烷氧基肟醚C4和C5取代物在生物学领域研究价值非常高，比如图1中的化合物，化合物1可用于除草剂，2可用于杀虫剂，3和4可能用于真菌灭活。

图1：咪唑和噻唑甲氧基肟取代物

2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟连续合成

英国剑桥大学著名连续流专家Steven Ley团队最近在OPR&D上报道了2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟，即化合物3的连续合成方法。

图2：噻唑杂环化合物的传统路线vs.新路线

新路线使用3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)与硫脲(5)直接合成产品3（如图2所示）。与传统方法相比，剑桥大学团队构思的新路线更为快速、紧凑，而且在合成杂环衍生物方面更为的高效。

在此方法中，化合物3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成是关键步骤，下面来看看化合物7是如何连续合成的。

一、3-溴-2-氧代丙醛 O-甲基肟(7)的三步连续合成

该方法是基于2-氧丙醛肟（9）作为主要的建筑砌块。化合物（9）可以从三种廉价原料开始（图3）O-甲基化为（9 ）提供甲氧基亚氨基衍生物（10）和选择性溴化这个中间体得到最终目标化合物（7）。

图3：中间体肟(7)合成路线

该过程的成功得益于连续流技术的安全性和对危险中间体的掌控。下面详细介绍使用连续流技术，针对三步反应分别进行的合成研究：

1. 2-氧代丙醛肟(9)的合成

图4：2-氧代丙醛肟(9)的釜式合成

2-氧代丙醛肟(9)的合成虽然有三种途径，通过对三种不同工艺的研究对比，路线B最适合连续流的方案。实验研究发现，温度和混合效果对产物的质量影响很大，使用连续流微反应技术收率可达88%、纯度94%。

图5：2-氧代丙醛肟(9)的连续合成

2. 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的合成

2-氧代丙醛肟(9)和硫酸二甲酯在碱性条件下反应很容易生成 2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)，但此步反应的放热量达到1870J/g，绝热温升超过1100K。对这类强放热反应，微反应技术可以很好地控制反应热。实验结果表明，该反应使用连续流微反应技术优化后收率达到72%。

图6：2-氧代丙醛 O-甲基肟(10)的连续合成

3. 3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)的合成

在釜式反应中，溴化反应速度快、选择性差、过程难控制、环境污染大且放大困难。使用微通道连续流优化后，原料从溴/甲苯溶液变为纯溴，收率达到80%，选择性超过95%。该溴化过程不但省掉了溶剂的使用，收率和选择性都大大提升。

二、 目标产物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的合成

3-溴-2氧代丙醛 O-甲基肟(7)不稳定、无法长时间保存，最好的方法是产出后直接消耗掉，可以避免分解带来的安全风险。剑桥团队将所有反应路线集成为一整条连续流生产路线，不稳定中间体即时产出即时消耗，目标产物（3）的产出量可达273g/day。

图7：目标产物2-(吡啶-3-)-噻唑-4-甲醛 O-甲基肟(3)的多步全连续合成

 实验小结

• 利用微反应器可以实现多步反应的连续合成；

• 微反应器可以高效地应对多相体系的传质要求；

• 微反应体系解决强放热体系的安全问题；

• 全连续过程有效应对中间体不稳定的过程；

• 微反应技术精准控制反应时间和反应温度，提升反应选择性。