期刊名: 《Angewandte Chemie International Edition》

DOI: 10.1002/anie.202315974

摘要：这篇文章报道了双光氧化还原/铜催化三氟甲基和B₂pin₂对烯烃的区域选择性反转三组分脱氟烷基硼化反应。该反应条件温和，底物适用范围广，能够高效获得具有高合成价值的γ-偕二氟烷基硼酸酯。作者还进行了合成应用和初步机理研究。

开发过渡金属催化的交叉偶联反应选择性地构建碳-碳和碳-杂原子键是化学合成中的一个长期目标。在过去的十年里，过渡金属催化与单电子转移(SET))过程的结合，特别是由可见光光氧化还原催化触发的单电子转移，通过非传统的方式了促进基本金属有机反应步骤(如氧化加成、还原消除)的发生，从而能够在不依赖精细的配体设计或剧烈反应条件的情况下实现具有挑战性的交叉偶联。当光氧化还原与铜催化的结合时，其中Cu(II)催化剂用来捕获自由基形成关键的高价Cu(III)物种，使不同的C-C，特别是C-杂原子键能够在温和的条件下形成(图1a)。但这种策略通常依赖于具有低氧化还原电位的亲电试剂，这些亲电试剂可以容易地与激发态光催化剂或光敏剂一起经历SET过程。由于光激发的还原性光催化剂具有更高的氧化还原电位与Cu(II)离子的竞争猝灭效应，目前非活化亲电试剂的协同光氧化还原和铜催化的交叉偶联的反应仍然比较有限。

三氟甲基是非活化亲电试剂，其选择性C-F官能化是合成有价值的偕二氟亚甲基化合物的一种有吸引力的方法。尽管具有挑战性，但已经开发了一些有效的策略实现了三氟甲基的C-F功能化。其中，可见光诱导的光氧化还原催化已成为在温和条件下断裂强C-F键的有效方法（图1b）。之前，已有通过利用光子能和外源还原剂，实现了三氟甲基的高效脱氟还原或偶联的方法。然而，这些方法大多数仅限于具有吸电子基团的芳香三氟甲基化合物，这些化合物通常具有较低的氧化还原电位。

在这篇文章中，作者通过协同光氧化还原/铜催化，提出了烯烃与未活化的三氟甲基和易得的二硼试剂的脱氟硼化反应，能够在温和条件下区域选择性地获得γ-偕二氟烷基硼酸酯(图1c)。除了偕二氟亚甲基基序的高价值外，所得到的烷基硼酸酯也是广泛应用于合成化学、材料科学和药物发现的多功能结构骨架。此外，这种金属光氧化还原介导的过程使得烯烃碳硼化具有反向区域选择性，是烯烃化学中经典的硼-铜加成的补充。

首先，作者采用三氟甲苯1a、4-苯基-1-丁烯2a作为模板底物，B₂pin₂作为硼试剂来探究最佳反应条件。以简单廉价的CuCN为铜催化剂(10 mol%)，KOH为碱，NaI为添加剂时，作者筛选了一系列的光催化剂，发现PC-I效果最好，最佳反应条件如表1中条目3所示。控制实验表明，CuCN、光催化剂、光和碱对于该三组分碳硼化反应都是至关重要的，NaI作为添加剂提高了反应效率。

在得到了最佳反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究。首先对于烯烃的适用范围进行了探究。一系列未活化的端烯都能够顺利的与PhCF₃和B₂pin₂进行偶联得到相应的产物3a-v。温和的反应条件，使得该反应官能团耐受性良好，缩醛、醚、烷基氯化物、酰胺、胺、硅烷、不饱和键、酯，甚至是未保护的醇羟基都可以兼容。环状的内烯烃也可以顺利反应得到相应产物。1,6-二烯也可以在标准反应条件下区域选择性得到环化/硼化产物3y-3aa，产率稍有降低。该方法适用于一系列衍生自生物活性药物的复杂三氟甲基芳烃，如雌酮、布洛芬、奥沙丙嗪和吉非罗齐，以中等至良好的效率产生相应的脱氟硼化产物3ab-3ae。

接下来，作者研究了三氟甲基芳烃在这种双光氧化还原和铜催化体系中的普适性(方案2)。对于三氟甲基芳烃，在芳香环的邻位、间位或对位上具有给电子和中性取代基时，以中等至优异的产率得到相应产物3ag-3au。N-芳基三氟乙酰胺也是合适的偶联底物，在B₂pin₂的存在下，与末端烯烃、内环烯烃和1,6-二烯进行选择性脱氟烷基硼化，以中等产率得到相应的β-硼基二氟烷基酰胺4a-4h。

作者还使用苯环上连接有烯烃的三氟甲基芳烃作为底物合成二氟双环和三环骨架，以中等至良好的产率得到了相应的双环和三环二氟二烷基硼酸酯5a-5e。

之后，作者将所得到的烷基硼酸酯进行了转化，进一步证明该方法的实用性。如方案3所示，将3a进行烯基化以及偶联得到相应产物6-8，用过氧化氢氧化得到β-羟基二氟烷烃9，亲电溴化或胺化反应制备了β-溴和β-氨基二氟烷烃10和11。5b的Swern氧化得到了具有合成价值的环状β,β-二氟甲基酮13。最后，用过氧化氢处理4a，然后进行分子内亲核取代，得到生物活性分子α,α-二氟-γ-内酰胺12。

为了探索反应途径，作者进行了一些初步的机理研究。β-蒎烯与PhCF₃和B₂pin₂反应得到产物14(方案4a)，其现象与方案1和2中所示的1,6-二烯的反应共同表明该反应涉及二氟烷基自由基。另一方面，光开关实验表明，该反应的成功需要恒定的光照射，量子产率Φ=0.461，这排除了自由基链途径。Stern-Volmer荧光猝灭实验，表明B₂pin₂/KOH可以促进PhCF₃的SET还原和随后的氟消除过程。

基于这些实验结果和文献报道，作者提出了可能的催化循环(方案4)。首先，原位生成的PhCF₃/[HO-B₂pin₂]⁻物种I和光激发的*PC-I之间发生SET，随后氟消除，产生二氟烷基自由基III和氧化物种PC-I^·+。亲电的二氟烷基自由基III与烯烃加成，得到烷基自由基IV。对于铜循环，在碱存在下，Cu(I)V与B₂pin₂的转金属化形成Cu(I)-BpinVI物种，然后被PC-I^·+氧化产生Cu(II)-Bpin VII并且再生基态光催化剂。亲电的Cu(II)-Bpin VII可以捕获亲核烷基自由基IV，形成Cu(III)物种VIII，然后进行还原消除得到最终产物以及Cu(I)V，完成铜循环。

总之，这篇文章提出了协同光氧化还原/铜催化，用三氟甲基和B₂pin₂对不同烯烃进行选择性脱氟硼化的反应。该方法将三氟甲基的光诱导单电子脱氟和铜催化的自由基C(sp³)-硼化反应结合在一起，在温和的条件下区域选择性地获得合成有价值的γ-偕二氟烷基硼酸酯。适用于各种带有给电子或中性取代基的非活化三氟甲基芳烃和部分三氟乙酰胺，以及末端、内部非活化烯烃和1,6-二烯。以连接有烯烃的三氟甲基芳烃为原料容易地合成了含有二氟亚甲基的环状和多环化合物。合成衍生进一步证明了该反应的应用潜力。