分享一篇发表在JACS上的文章“Cysteine-Activated Small-Molecule H2Se Donors Inspired by Synthetic H2S Donors”。本文的通讯作者是北京化工大学的易龙教授和南开大学的席真教授。易龙教授课题组主要研究方向是植物病毒的化学生物学改性和应用以及H2S生物及探针等。席真教授课题组主要研究方向是核酸化学生物学、农药靶标抗性的分子基础、生物分子相互作用的定量构效关系及分子设计合成。
硒(Se)在生物和健康方面的重要性已经越来越明显。硒化氢(H2Se)作为生物可利用的活性硒，被认为是一种新兴的类一氧化氮(NO)信号分子。然而，由于缺乏在生理条件下良好表征和可控性的H2Se供体以及有效的定量分析方法，对H2Se化学生物学的研究存在技术困难。在这些需求的驱动下，该研究证实，硒环丙烯和硒酰胺是可控的一类的供体，在pH 7.4下与半胱氨酸(Cys)反应释放H2Se，并且结构修饰可调节半胱氨酸介导的H2Se释放速率。
最近，Pluth和他的同事率先开发出了特征良好的、基于水解的H2Se供体TDN1042及其衍生物，它们均具有一个P=Se motif，可以通过明确的机制直接、可调地释放H2Se。为了进一步推进H2Se供体的开发，在生理条件下合成内源性物种(如生物硫醇或酶)激活的小分子将为扩大H2Se化学生物学甚至智能药物设计方面的研究提供急需的化学工具。为此，作者设想含硒羰基衍生物在pH 7.4时可能是水稳定的，因为C=Se键比P=Se键更稳定，并提出Cys的双亲核性的2-氨基乙硫醇部分可以选择性激活C=Se键用于可控的H2Se释放。让人高兴的是，酮和芳基酰胺与Woollins试剂(WR)均可以提供含硒化合物，用于Cys触发的H2Se释放。
作者监测了H2Se释放的反应途径，并采用不同的方法定性地证实了H2Se的生成。他们进一步开发了一种在水溶液中直接捕获和定量的分析方法。在生理pH下，由于H2Se pKa低(3.9)，几乎所有的H2Se都以HSe -的形式存在，在选择性测定中，HSe -应该比生物硫醇更亲核。经过多次使用不同的亲电试剂的尝试，作者发现商品化的Cy7-Cl小分子(CAS：207399-07-3)非常适合用来捕获H2Se，该方法也可以用于研究未来的H2Se供体。
此外，作者证明了芳基硒酰胺具有细胞环境中Cys介导H2Se释放的能力。重要的是，机理研究和密度泛函理论(DFT)计算详细阐明了Cys激活的芳香基硒酰胺释放H2Se的可能途径，这可能有助于理解具有重要药理作用的芳香基硫酰胺释放H2S的机制问题，这些机制已被用于临床开发。作者预计，Cys激活的H2Se供体的明确化学性质将有助于Se生物学的研究，并有助于开发新的H2Se供体和生物偶联技术。
总的来说，本文发展了硒环丙烯和硒酰胺作为生理条件下半胱氨酸激活的可调节的H2Se供体，开发了生理条件下捕获和定量分析H2Se的方法，并对H2Se的释放机理做出了解释，有助于理解具有重要药理作用的芳香基硫酰胺释放H2S的机制问题，有助于Se生物学的研究，并有助于开发新的H2Se供体和生物偶联技术。
本文作者：WQW
责任编辑：Guo ZH
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c12006
文章引用：DOI：10.1021/jacs.1c12006
目前评论：