由于(杂)芳基硅烷可作为合成子用于构建药物和材料分子，近年来研究人员已发展了多种金属催化的sp2 C-H键硅烷基化方法。相比于常见的富电子或电中性(杂)芳烃的偶联反应，缺电子吡啶的sp2 C-H键硅烷基化仍局限于贵金属Ir或Ru催化的C3选择性反应（Scheme 1, path b）。能否发展无位阻和非缺电子底物的C2/C4选择性可控的sp2 C-H键硅烷基化反应仍未可知。近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组报道了碱介导含氮杂环的位点选择性sp2 C-H键硅烷基化方法。该方法具有条件简单温和、无需金属催化、反应位点可预测的特点。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc上（DOI: 10.1021/jacs.8b12063）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究初期，作者首先考察吡啶（1a）与Et3SiBPin发生C4硅烷基化的可行性（Table 1）。作者经过大量条件筛选后发现，底物在DME溶剂中于室温下反应，仅以KHMDS作碱而无需金属参与，即可以74%的收率得到目标产物2a，且反应具有优异的位点选择性（C4:C2=10:1）。有趣的是，相同条件下，N-氧化物衍生物只形成单一区域异构体3a，收率为61%（entry 11）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了一系列含氮杂环底物的适用范围（Table 2）。在C2或C3上连有脂肪族或芳香族取代基的含氮杂环均能以良好的收率和位置选择性得到C4硅基化吡啶（5a-5o）。正如预期，C4取代的底物将产生相应的C2甲硅烷化产物（5p-5s）。 值得注意的是，吡嗪（5u）、吡啶亚胺（5t）、咪唑并[1,2-b]哒嗪（5v）、吡啶亚胺（5w）和喹啉（5x）都是合适的底物。此外，作者通过N-氧化物衍生物对联吡啶核电子性质的微调，进而实现对反应位点选择性的调控（5y，5z）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，为进一步证明该位点选择性硅烷基化方法的普适性，作者还将该方法应用于药物的后期修饰（Scheme 2）。C2和C3取代的吡啶药物（如抗敏安、氯雷他定、雌酮、尼古丁）均能通过该方法顺利转化为相应的C4硅烷基化产物（6，8，9和12）。而抗逆转录病毒药物奈韦拉平可以反应得到C2硅烷基化产物（10）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

考虑到溶剂和反离子的重要作用，作者认为C4选择性是由于氮原子与K+的络合物与DME配位在C2处产生了空间位阻（Scheme 3，右边）。有趣的是，作者发现不具备近端双齿配位模式的溶剂，如二氧六环，主要形成C2硅烷基化产物（3a-3e）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

       总结：Ruben Martin教授课题组开发了一种温和的位点选择性C2/C4硅烷基化反应，该方法避免了过渡金属的使用，这对现有的sp2 C-H键硅烷基化反应进行了补充。该方法还可以应用于含氮杂环类药物的后期硅烷基化反应，其位置选择性可通过溶剂的性质进行调节。