EurJOC:通过氯自由基实现伯醇与8-氨基喹啉衍生物的C-2位反应

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喹啉等氮杂芳烃是存在于药物、生物分子、天然产物中的关键结构,尤其是8-氨基喹啉类药物具有显著的药物活性,如抗阿尔茨海默病和抗疟活性等。Minisci反应是对芳香氮杂环化合物进行官能团化修饰的有力工具,自从1968年Minisci反应发现以来,利用各种自由基与缺电子氮杂环进行偶联的反应得到了广泛地研究。应用经典的Minisci反应在氮杂环体系上引入官能团需要额外质子酸的加入,并且自由基来源的获得途径经常需要金属和光的催化条件。8-氨基喹啉骨架具有不同位置碳的反应位点,通常要引入铜、铁等重金属盐以及应用光催化等条件引入自由基,并且C-2位的Minisci反应也鲜有报导,因此,开发条件温和、高效的8-氨基喹啉衍生物的C-2位官能团化合成方法具有很大的挑战性。


最近,吉林大学化学学院李继贞教授课题组通过tBu4NCl/K2S2O8催化体系实现了8-氨基喹啉酰胺与伯醇的无金属、无光条件下C-2位的功能化反应。作者通过体系中产生的氯自由基从醇中提取α-C-H,诱导原位酮基自由基的生成,然后进行亲核碳中心自由基与杂环的加成、脱质子和氧化,实现了伯醇与8-氨基喹啉酰胺C-2酰化反应以及个别醇的烷基化反应,并对酰化反应进行了主要探究。作者通过对反应条件的优化后确定了tBu4NCl/K2S2O8催化体系,对反应底物的官能团耐受性进行了考察。结果表明,反应对各类官能团均有很好的兼容性;此外,该反应对喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹喔啉酮等氮杂环也有很好的适用性。



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为了进一步考察反应的应用性,进行了克级反应和转化反应,模板底物以52%的中等产率给出相应酰化产物。而且酰化产物可以进一步在C-5位进行氟化修饰,这解决了先氟化而不能进行酰化的难题。此外,作者发现对于四氢呋喃、1,4-二氧六环等环醚类化合物也同样适用此反应体系,得到C-2位的偶联产物。

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最后作者对酰基化反应的反应机理进行了初步的探索。通过自由基捕获实验和控制实验初步排除了经历SCS自旋中心转移过程的可能性。在与吉林大学化学学院钟荣林副教授课题组合作的基础上,进一步对反应机理进行了DFT计算,结果也说明了反应经历了自由基的加成、脱质子和氧化的过程,与实验结果保持一致。

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综上,吉林大学化学学院李继贞教授课题组采用tBu4NCl/K2S2O8体系,利用产生的氯自由基催化开发了8-氨基喹啉酰胺与各种脂肪族伯醇进行C-2酰化的方法,为含氮杂环化合物的酰化反应提供了简单有效的新途径,同时,也描述了一些特殊的强给电子体系苯甲醇与8-氨基喹啉酰胺C-2的烷基化作用。该研究结果拓展了醇类化合物资源的开发应用策略,并为氮杂环体系的结构修饰获得有机复杂分子提供了新的思路。

文信息

tBu4NCl/K2S2O8 System Induced C-2 Functionalization of 8-Aminoquinoline Amides with Primary Alcohols

Kaixin Zhang, Jianxiong Xu, Jinxiang Xiao, Prof. Ronglin Zhong, Prof. Jizhen Li

吉林大学化学学院硕士生章开新为该论文的第一作者。


European Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ejoc.202201432




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