在C3-或C2-位带有季碳立体中心的去芳构化吲哚结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，发展高效的合成方法构建这些以吲哚为基本单元的手性螺环或稠环结构具有重要的意义。催化不对称去芳构化（CADA）反应是合成这类化合物的重要方法。利用钯催化体系经由C(sp2)-Pd中间体，游书力、贾义霞、梁永民等课题组报道了吲哚底物的分子内CADA反应，实现了C2-/C3-位带有季碳立体中心的假吲哚和吲哚啉衍生物的合成；最近，张俊良课题组使用钯-Sadphos催化体系实现了C3-芳基吲哚和炔烃的分子间不对称串联反应，合成了C3-位带有季碳立体中心的假吲哚衍生物。然而，通过分子间CADA反应来构建C2-位带有立体中心的吲哚衍生物仍然具有较大的挑战。

最近，清华大学化学系基础分子科学中心焦雷副教授课题组通过钯催化的C2-芳基吲哚与炔烃的分子间CADA反应，实现了具有C2-季碳立体中心的螺环吲哚啉的不对称合成。有趣的是，这类中间体可以通过酸催化的氮杂半频哪醇重排反应，立体专一地生成具有C3-手性中心的稠环假吲哚结构，且通过改变氮原子上的取代基可以对重排的选择性进行调控，实现了去芳构化吲哚衍生物的多样性不对称合成。

在最优的反应条件下，作者探索了2-芳基吲哚和二取代乙炔的底物范围。2-芳基吲哚的两个芳环上可以兼容不同的取代基；炔基底物可以是二芳基乙炔、二烷基乙炔以及芳基-烷基取代的乙炔，反应具有较高的区域和立体选择性。同时，作者发现如果使用Feringa配体L4，2-芳基苯并呋喃底物也可以顺利得到类似的螺环产物。

随后，作者对CADA产物的氮杂半频哪醇重排反应进行了探索。实验结果表明，带有Boc保护基的产物在三氟乙酸的促进下主要发生立体专一的芳基迁移生成假吲哚产物4；而在脱除Boc保护基后再用三氟乙酸处理，则主要形成立体专一的烯基迁移产物4’。初步的DFT计算研究表明，氮杂半频哪醇重排反应过程中决速步的不同是N-Boc和N-H螺环吲哚啉的重排反应中迁移基团选择性不同的主要原因。

在该工作中，焦雷课题组通过钯催化的分子间CADA反应实现了C2-位带有手性季碳立体中心的螺环吲哚啉衍生物的合成，结合后续的氮杂半频哪醇重排反应，可构建C3-位带有手性季碳立体中心的假吲哚结构。这一工作为去芳构化吲哚衍生物的多样性不对称合成提供了一种新的策略。

论文信息：

Divergent Synthesis of Indolenine and Indoline Ring Systems by Palladium-Catalyzed Asymmetric Dearomatization of Indoles**

Dong Gao, Lei Jiao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202116024