细胞衰老是指细胞在应答一系列内在或外在压力时引起的一种不可逆的细胞周期停滞状态，是导致机体衰老以及多种年龄相关疾病发生与发展的重要因素。选择性清除体内的衰老细胞被认为是一种缓解相关疾病症状，延长机体健康寿命的重要途径。传统的抗衰老药物(Senolytics)主要通过靶向细胞衰老相关信号通路，诱导衰老细胞凋亡。然而，细胞衰老过程具有高度的异质性和复杂性，往往导致senolytics的活性差异化明显，这也是目前抗衰老药物转化过程中面临的关键问题之一。开发具有高选择性和广谱活性的抗衰老药物仍面临挑战。

细胞在衰老过程中，溶酶体代谢会发生一系列变化。并且，与衰老细胞信号通路的异质性表达不同，溶酶体代谢紊乱在不同衰老细胞之间具有普遍性。近日，湖南大学刘艳岚教授团队利用衰老细胞溶酶体的共性变化，设计了一种靶向衰老细胞溶酶体代谢的分子前药策略，用于选择性清除不同的衰老细胞。该策略首先利用衰老细胞溶酶体含量的增多，通过溶酶体靶向基团使前药优先富集在衰老细胞溶酶体中；其次，利用衰老细胞溶酶体内过表达的β-半乳糖苷酶作为激活剂，选择性激活前药；最后，利用衰老细胞溶酶体膜易损的特点，选择具有亲溶酶体功能的鞘氨醇作为药物分子，在激活后选择性破坏衰老细胞溶酶体膜，引发溶酶体介导的细胞凋亡，实现对衰老细胞的选择性清除。

首先，作者通过不同刺激方式和不同细胞来源构建了衰老细胞模型。通过亚细胞器共定位、溶酶体完整性等实验详细探讨了前药分子在增殖细胞及衰老细胞内的富集、亚细胞器分布及溶酶体破坏情况。结果表明，由于衰老细胞溶酶体含量增多、β-半乳糖苷酶的过量表达，以及前药分子溶酶体靶向配体的存在，所构建的前药分子能够高效地富集在衰老细胞溶酶体内并破坏溶酶体的完整性，而对非衰老细胞的溶酶体影响较小。

进一步细胞毒性实验表明，相对于非衰老细胞，前药分子对构建的所有衰老细胞均具有更高的毒性，有望成为一种广谱的抗衰老药物。此外，在化疗药物诱导的小鼠器官衰老损伤模型中，前药分子能够有效地清除小鼠受损肝、肾脏中的衰老细胞，并能够在一定程度上恢复小鼠的肝肾功能。

本文以衰老细胞溶酶体为靶点，巧妙地设计了一种空间限域的广谱性抗衰老前药，通过破坏衰老细胞的溶酶体实现对衰老细胞的选择性清除。这种利用衰老细胞细胞器固有特点的设计方式有望为后续抗衰老药物研发与相关疾病治疗提供新的思路。

论文信息：

Spatially Confined Intervention of Cellular Senescence by a Lysosomal Metabolism Targeting Molecular Prodrug for Broad-Spectrum Senotherapy

Yanlan Liu, Yinghao Xia, Jili Li, Linlin Wang, Xiyuan Luo, Yuqi Xie

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202115764