手性膦化合物作为配体或有机催化剂在不对称催化中发挥着重要作用。与合成轴、面和碳中心手性磷化合物相比，手性P立体中心的合成研究较少。最近制备手性化合物的主要策略包括使用手性辅助材料或拆分外消旋体。这些经典方法需要化学计量的手性试剂或生成等量的具有相反构型的化合物。基于氧化膦通过C-H键活化、不对称加成、闭环复分解、和[2+2+2]环加成过程的去对称化，开发了几种不对称催化方法。此外，在不对称共轭加成、烷基化中，二级膦被用作亲核试剂和芳基化反应。然而，在此过程中，二级膦的强配位能力可能导致金属催化剂失活，从而降低对映选择性。因此，开发合成对手性化合物的替代方法仍然是非常必要的。

与二级膦相比，二级氧化膦（SPO）在空气中更稳定，对金属催化剂的毒性更低。尽管如此，从SPO制备光学活性氧化叔膦（TPO）的合成实例仅为数不多。2016年，Gaunt报告了一种新策略，其中Cu与手性吡啶（恶唑啉）配体（pybox）结合用于SPO与二芳基碘鎓盐的对映选择性芳基化，提供高达98%ee的对手性三级磷化合物（方案1a）。Cai课题组报告了一种钯催化的SPO与具有中等至高ee的芳基碘化物的芳基化反应（方案1b）。最近，复旦大学张俊良课题组还报告了钯催化的SPO不对称芳基化和烯基化反应（方案1c），其中产物的ee含量高达99%。除上述示例外，中国科学技术大学张清伟课题组开发了镍催化的SPO动力学拆分，提供了一系列具有高对映选择性的P-立体中心化合物（方案1d）。然而，上述示例中的SPO通常包含一个芳基和一个烷基。由于很难区分大小相似的两个芳基，因此很少探索磷原子上含有两个类似芳基部分的底物。基于此，陕西师范大学段伟良与张尊听教授课题组设想在SPO中引入2-吡啶基部分可使氧化膦以双齿螯合形式与金属催化剂配位，这将使SPO上的两个芳环更容易区分，并实现高立体选择性控制。报道了一种钴催化吡啶基定向对映选择性亲核加成烷基化反应，为合成新型吡啶基取代双齿磷配体提供了新途径。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

首先，作者对条件进行了筛选，得到了最佳反应条件，如下图。

得到最佳反应条件后，作者对底物进行了拓展（表2）。研究了氧化膦吡啶基上的不同取代基。富电子或缺电子部分均耐受性良好，产物3aa-3ha产率高（87-99%），对映选择性好（91-99%ee）。由于空间位阻效应（1b-1d），在吡啶基环的邻位含有电子基团（Me）的底物比不含取代基或吸电子基团（F）的底物需要更长的反应时间（72 h）。在吡啶环的3-和6-位（1c，1h）上含有F基团的底物表现出比其他底物更低的对映选择性，提供93%和91%ee的产物3ca和3ha。进一步研究了芳环上SPO的底物范围，所有部分，如o-OMe、p-Me、m-Me和pCl，均具有优异的产率和对映选择性（3ia-3la，96-99%）。之后，探索了不同的亲电试剂（2）。除丙烯酸酯外，丙烯腈2b和丙烯酰胺2c在标准条件下顺利转化为相应的产物（3ab、3ac），具有良好的产率（84%、99%）和ee值（92%、90%）。对于其他缺电子烯烃，如磺酸盐、芳基亚砜、氧化膦和膦酸盐，反应在较低温度（-20℃）下进行，提供具有高对映选择性（86-94%ee）的所需产物。值得指出的是，通过单晶XRD分析确定产物3bg的绝对构型为R。此外，还发现取代苯乙烯2h也具有反应性，在-30℃下生成产物3ah，ee含量为91%。β-甲基取代丙烯酸酯也进行了研究，得到了具有良好非对映选择性和对映选择性（>20:1 dr和>99.5%ee）的对映手性化合物3bi。

接下来，作者使用取代的烷基溴化物作为偶联部分，以获得相应的亲核取代产物（表3）。当苄基溴参与反应时，模板底物1a或膦原子吡啶环上带有甲基取代基的底物均能提供效率高（88%-99%）且对映选择性好（>95%ee）的产物3aj、3bj和3gj。对于苄基溴化物上的取代基，给电子基团和吸电子基团都具有良好的耐受性，以高ee（9099.5%）和高收率（71%-99%）提供产物（3ak-3bp）。特别值得注意的是，含有配位吡啶基的苄基溴化物也可以以超过80%的产率获得产品（3aq-3ar），ee分别为95%和93%。接下来我们研究了烷基卤化物，发现碘甲烷也是一种合适的亲电试剂，并且目标产物3as可以以优异的产率和对映选择性（92%ee）获得。最后，以邻二苄基溴为底物合成了相应的双膦氧化物（3at和3gt），它们具有极高的非对映选择性和对映体过量（dr=20:1，>99%ee）。

为了证明所得产物的实用性，作者将氧化膦3bg还原为三价膦化合物，然后用硼烷进行保护。双膦硼烷络合物以几乎相同的ee水平以良好的产率获得（方案2a）。该转化的成功表明，通过当前的方案可以容易地制备一系列吡啶基取代的对手性膦化合物。此外，产品中的吡啶基部分可在添加剂存在下通过MeMgBr或MeLi的亲核攻击或通过镍催化的交叉偶联反应去除，相应产物以中等产率获得，对映选择性有所降低（方案2b-d）。

为了理解反应机理，使用二苯基氧化膦代替1a作为反应物，并且根本不生成相应的产物（方案3a）。结果表明，吡啶基的存在对反应的进行至关重要。很明显，该反应涉及一个动力学拆分过程，而产物的构型被确定为R。进行三个反应以确定反应的选择性因子以及优先转换的1a构型（方案3b-d）。由于其在反应条件下和纯化步骤中的部分分解，剩余的具有S-构型[21]的底物1a以低产率分离。s值[22]在83-371的范围内，这表明（R）-1a的反应比（s）-1a快得多。

基于上述结果，提出了可能的催化循环如方案4所示。首先，（R）-1a优先与钴催化剂（S，S）-5配位以生成P（V）中间体A。然后，碱的存在使P（III）中间体B的形成成为可能。为了避免P原子上的Ph基团与恶唑啉单元中的Ph环之间的空间排斥，优先通过B（左）向烯烃进行亲核加成，然后进行质子解过程，释放具有（R）构型的产物并再生原始共催化剂。

总之，作者开发了一种以二级氧化膦（SPO）为底物合成高对映选择性的P手性氧化膦（TPO）的方法。利用吡啶辅助配位的策略有效地区分了磷原子上的两个芳基，实现了高度的立体选择性转化，并提供了一系列含吡啶基的P-手性化合物。该方法的进一步扩展以及合成的手性磷化合物在催化中的应用正在进行中。

DOI：10.1002/anie.202111137