将氟或含氟基团引入药物分子中增加其亲油性、代谢稳定性以及生物母体利用度，被称为氟效应，为药物分子设计提供了极大的吸引力。而氟对药物生物活性的影响是相当微妙和难以预测的，在药物研发过程中，所谓的氟扫描已成为药物优化中的通用步骤。考虑到结构与活性之间的关系，研究需要在具体候选分子上掺入氟/氟化部分，后期氟化或氟烷基化作为一种高效、快速构建氟扫描靶分子的方法已得到广泛应用。同时，在生物活性分子后期含氟修饰的新方法中，对于选择性，多样性，温和条件和优异的官能团耐受性的新方法有巨大需求。

三氟甲基(CF₃)，一般用作甲基或硝基的生物等电子体，用于制造生物活性衍生物，是药物设计和筛选中应用最广泛的氟烷基基团。然而，含手性三氟甲基的药物仍然很少，这可能是由于缺乏三氟甲基不对称引入有机化合物的有效方法。实际上，用于直接对映选择性三氟甲基化的传统方法分为亲核、亲电或自由基过程。为了解决这些问题，三氟甲基化的替代策略通过选择性偶联含CF₃的烷基卤化物或金属物种与相应的芳基最近被开发,作为一种补充方法。Fu和Gandelman建立了含CF₃的卤化烷基与芳基锌或钛物种的对映选择性交叉偶联。同时，Zhang课题组最近报道了由原位生成的a-三氟甲基烷基银物种与芳基卤化物的对映选择性交叉偶联合成不对称氟芳基化反应。然而，由于使用了预制或原位生成的亲核金属种，这些间接不对称三氟甲基化反应的官能团耐受性较差和底物范围狭窄，限制了它们用于复杂生物活性化合物的后期氟烷基化修饰。

过渡金属催化的两种不同亲电试剂的还原交叉偶联是有机合成中C-C键构建原子经济策略。与传统的交叉耦合进行了比较，还原交叉偶联直接使用商业上可获得的稳定的烷基卤化物，不需要使用或多步骤制备有机金属试剂的反应，从而具有特殊的官能团耐受性，满足氟扫描的生物活性物后期氟烷基化的要求。作者设想含三氟甲基的烷基溴可以作为替代烷基偶联体，通过还原交叉偶联形成对映选择性C-C键。然而，可能是由于具有相似反应活性的两个亲电试剂的选择性偶联极具挑战，第一个对映选择性还原交叉偶联反应直到2013年才被证明，以及不对称还原氟烷基化迄今没有报道，仍然难以预测。

通过镍催化的不对称C-C还原交叉偶联手性三氟甲基化烷烃的对映选择性构建，作者使用1和2 作为模板底物，在经过条件筛选作者确定了最佳条件NiBr₂·DME (8 mol%)为催化剂，L8为配体， Mn (2.0 equiv) 和 TBAI(0.5 equiv) 在THF中，-10 ^oC反应，以83%的产率以及94ee得到目标产物。当反应在17^oC时，差率和ee值均有下降。其他溶剂像DME, DMF, DMAc效果均不如THF。其他的催化剂效果也不如NiBr₂·DME。其他反应物均不可缺少。

接下来，作者多反应的普适性进行了考察，含不同取代基的芳基碘化物均具有很好的反应效果，产率良好，ee值高。接下来作者考察了杂环碘化物，吲哚，吡啶等均具有很好的效果。天然产物，生物活性分子均也有很好的反应效果。接下来作者考察了不同的含三氟甲基烷基溴化物，也均具有很好的反应效果。

总结，作者开发了一种具有高对映选择性的镍催化芳基卤化物与含CF₃的烷基溴的还原三氟烷基化反应，用于快速高效地合成富对映性的含三氟甲基烷烃。该方法条件温和，底物范围广，官能团耐受性好，可为后期构建含手性CF₃生物活性复合体分子。作为第一个通过还原性交叉偶联实现不对称氟烷基化的例子，该策略为面向多样性合成光学纯三氟甲基化复合物分子提供了一种高效新颖的方法，用于药物设计和筛选。

Doi:10.1002/anie.202101076