▲第一作者：赵朝阳
通讯作者：陈庆安
通讯单位：大连化物所
论文DOI：10.1021/acscatal.1c01488
借助各种氧化还原酶，生物体可以产生一系列不同氧化还原状态的重要代谢物用于生命活动。比如在视觉产生过程中，视紫红质吸光后分解成视黄醛和视蛋白。视黄醛可以在维生素A酶的作用下还原成维生素A，也可以在氧化酶的作用下被进一步氧化为视黄酸。在仿生研究中，还原氢化和氧化脱氢是改变化合物氧化还原态的两种重要方法。但是，以上两种途径通常主要提供单一氧化还原态的产物，难以发散性得到一类化合物的多种氧化还原态，以快速提升产物的多样性。因此，发展一种氧化还原发散偶联的调控策略具有重要意义。羰基是天然产物中的常见官能团，并且广泛存在于前200种畅销药中。在过去的几十年中，Pd催化的Tsuji-Trost烯丙基化反应受到了科学家们广泛关注，并且取得了极大的发展。该反应过程的主要特征之一是利用具有离去基团（卤素，氨基，酯基等）的底物形成π-烯丙基钯中间体。众所周知，调控反应的化学选择性，区域选择性和立体选择性是实现分子多样性重要手段。通过改变反应条件，得到不同氧化还原态的产物的的策略对扩充分子的多样性有着非凡的意义。主要挑战：通过反应调控构建具有不同程度不饱和度的C-C键，利用低活性的萜醇类作为反应原料近日，大连化物所陈庆安研究员团队在钯催化酮与萜醇氧化还原发散偶联方面取得新进展。发展了一种通过改变溶剂和添加剂调控Pd催化中心的氧化还原能力，实现不同氧化还原态调控的新策略。该策略为酮的Tsuji-Trost烯丙基化提供了重要的补充。相关研究成果发表在ACS Catalysis上。首先，作者选择1-四氢萘酮（1a） 和异戊烯醇（2a）作为模型底物，在[η3-烯丙基氯化钯]2、N-杂环卡宾配体（SIPr•HCl）和苯胺的条件下，尝试氧化还原发散偶联反应（表1）。在条件优化的过程中，主要存在四种产物，包括还原偶联产物3a、迁移偶联产物4a和氧化偶联产物5a，和烯丙基化产物6a。在苄醇的帮助下，可以以92％的收率得到3a，并且具有很好的选择性（条目6）。在溴化锂和4-氨基吡啶的作用下，能够以较好的收率和选择性拿到迁移偶联产物4a（条目11）。推测，这可能是因为溴化锂会降低Pd-H的活性，从而阻止4a被进一步加氢还原。令人高兴的是，当氯苯用作溶剂时，仅获得了氧化偶联产物5a（条目12）。通过增加甲醇钠的量可进一步提高5a的产率（条目14）。筛选出最优条件后，作者首先对酮类底物范围进行了考察。如表 2 所示，在还原偶联过程中，不论酮的哪个位置存在甲基或甲氧基，都能够很好的被兼容。7-氟四氢萘酮作为底物时，该过程同样可以以68%的收率得到目标产物。此外，此转化的底物范围还可以扩展到1-茚满酮（五元环）、1-苯并芴酮（七元环）和非环状酮。在迁移偶联的过程中，底物同样可以兼容甲基、甲氧基以及氟等取代基（表3）。其中，1-茚满酮（五元环）和1-苯并芴酮（七元环）同样适用于该反应过程。4a的E构型是通过二维核磁共振光谱（NOESY）确定的。随后，进一步对氧化偶联的底物范围进行了考察（表4）。其中，4-，6-或7-位带有取代基的1-四氢萘酮均能很好地适用于该转化过程，能够以78-94％的收率得到相应的目标产物。值得注意的是，当催化剂负载量减少到0.5 mol%时，该过程仍然可以高效率（90%的产率）进行。在所有情况下，产物都具有独特的E立体选择性，并且通过产物5a的二维核磁共振波谱（NOESY）进一步证实了其构型。随后，作者把注意力放在反应的另一半底物萜醇上（表5）。带有两个或多个异戊二烯单元萜醇，如香叶醇、法尼醇和植物醇，都可以顺利进行氧化还原偶联过程。为了解释氧化还原发散偶联策略的机理，我们进行了额外的控制实验。首先，针对条件A和条件B，进行了动力学研究，结果见图2。对于还原偶联过程，4a和5a的产率随着反应时间先升高后降低，呈类抛物线形相关。而产物3a的收率先随时间快速增长后缓慢提升。这些结果表明不饱和酮4a和5a可能是反应的中间体，可以通过进一步还原转化为饱和酮3a。而在条件B下，5a的收率曲线相对平坦，表明其形成速率接近其消耗速率。α,β-不饱和酮4a的产率在B条件下随着反应时间的延长而增加。A和B条件下反应速率的比较，表明溴化锂的加入大大降低了催化剂的效率[kavg（3a vs 4a）= 0.14 vs 0.02 mmol / h]。值得注意的是，在条件B中，未检测到烯丙基化产物6a。作者还进行了这三种模型产物之间的相互转化（图3）。在条件D和条件E下，氧化偶联产物5a可以很容易地转化为饱和酮3a和α,β-不饱和酮4a。此外，在条件E下，4a也可以轻松转化成3a。此外，苯甲醇在转化过程中没有明显影响。值得注意的是，在克级规模下，降低催化剂的用量，还原偶联过程仍然顺利进行。甲醇钠的量对氧化还原发散偶联的选择性有显着影响（表6）。随着甲醇钠用量的增加，3a/4a的比例显著提高。这种现象表明，甲醇钠除了作为碱外，也可能在该过程中作为氢源。为了验证这一推测，作者进一步进行了同位素标记实验（图4）。在氘代甲醇钠存在下，可以在不同的条件下，得到相应的氘代产物。对于氧化偶联过程，在没有1-四氢萘酮1a 的情况下，可以检测到预期的异戊烯醛7a和意外的醛7b（图5）。高度不饱和醛7b可能源自异戊烯醛7a的自缩合。该结果表明，异戊烯醇可以通过β-H消除形成异戊烯醛7a，所得的Pd-H可以被氯苯淬灭掉，生成苯。为了进一步探究反应机理，进行了1-四氢萘酮1a和异戊烯醇2a氧化偶联的动力学实验。令人惊讶的是，此偶联过程进行得非常快，可以在60分钟内完成，同时，形成了大量苯。这表明氯苯可以淬灭还原性Pd-H物种以防止5a进一步还原。通过设计条件对照实验，来解释胺在反应过程中的作用（图6）。在酮5a的形成过程中，强碱（甲醇钠）起着至关重要的作用，缺少时，反应无法进行。胺起着辅助催化的作用。而在产物之间相互转化过程中，胺没有特别明显的影响。为了更好地阐明氯苯在氧化偶联中的作用，作者选择了一组芳族卤化物作为溶剂，其中包括具有不同电子效应的对位取代基的氯苯，溴苯和碘苯（图7）。反应过程中都形成了大量脱卤芳烃，并且目标产物的收率出现较大波动。结果表明，溶剂效应对反应过程具有重大影响。在已有的研究基础上，作者提出了氧化还原发散偶联过程的机理（图 8）。在氧化偶联条件下，催化剂前体A进行还原消除以生成Pd（0）物种B。随后氯苯与B的氧化加成产生Ph-Pd（II）配合物C。 随后进行进一步配体交换生成配合物D，该物种依次经历β-H消除，配体交换和还原消除可以再生物种B。该过程中还可以提供7a，用来和底物酮反应，从而生成目标产物5a。在甲苯作溶剂时，异戊烯醇2a与催化剂前体A的去质子化生成醇盐-Pd（II）中间体D。然后可以通过上述相同的途径获得酮5a。在没有氯苯的情况下，Pd-H（II）物种F可以通过用醇（异戊烯醇、甲醇或苯甲醇）和Pd（0）物种B氧化加成得到。Pd-H（II）物种F与酮5a的配位得到配合物G。随后的氢化物转移产生烯醇式化合物H。最终，再通过质子解产生迁移偶联产物4a并再生中间体D。经过进一步还原α,β-不饱和酮4a可以提供饱和酮3a。溴化锂的加入可以防止4a的进一步转移氢化。这可能是由于溴化锂可以改变钯中心的周围环境，这可能会影响Pd-H物种的活性。本文开发出了一种用于酮与萜醇的氧化还原发散偶联的实用策略。该方法利用不同的添加剂和溶剂来Pd催化中心的氧化还原能力，从而达到控制反应氧化还原选择性。苯甲醇作为添加剂，可以高选择性地得到还原偶联产物。而溴化锂添加剂，可以选择性合成迁移偶联产物。此外，使用氯苯作为溶剂，可以高选择性地获得氧化偶联产物。这种氧化还原发散偶联方案对传统的Tsuji-Trost烯丙基化反应做了重要的补充。作者感谢周永贵研究员（大连化物所）和Vy M. Dong教授（美国加州大学欧文分校）和叶智识特聘研究员（大连理工大学）进行的讨论和手稿修订。感谢大连化学物理研究探索基金（DICPI201902），大连市杰出青年科技人才和国家自然科学基金（22071239，21801239）的资助。Authors: Chao-Yang Zhao, Ding-Wei Ji, Hao Zheng, Gu-Cheng He, Heng Liu, Yan-Cheng Hu, and Qing-An Chen*Title: Pd-Catalyzed Redox Divergent Coupling of Ketones with TerpenolsPublished in: ACS Catalysis 2021,11, 6825-6834. DOI: 10.1021/acscatal.1c01488
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