四川大学华西药学院陈芬儿院士课题组报道了具有两个相邻手性中心的反式Eburnamine-Vincamine类生物碱(–)-20-epi-Vincamine和(–)-20-epi-Eburnamonine的不对称全合成。其特征在于应用连续流化学促进的氧化/内酰胺醇解串联反应高效制备对称性二氢-β-咔啉二酯前体，进而利用Ir/f-Binaphane体系催化的不对称亚胺氢化/内酰胺化串联反应，以优异的对映选择性和非对映选择性实现关键中间体trans-(20R, 21S)-内酰胺酯的高效合成。该策略可以为其他类型Eburnamine-Vincamine生物碱的合成提供思路。

以(+)-Vincamine (1, Oxybral SR)、(–)-Eburnamonine (2, Cervoxane)为代表的Eburnamine-Vincamine类单萜吲哚生物碱主要存在于夹竹桃科仔榄树属、蔓长春花属及蕊木属植物中。Vincamine (1)和Eburnamonine (2) 具有显著的脑血管舒张作用和抗高血压特性，已作为脑血管扩张剂在临床上用于脑血管疾病的治疗,对于他们的全合成研究已有很多报道。值得一提的是，(–)-20-epi-Vincamine (3) 和(–)-20-epi-Eburnamonine (4) 分别是1与2的C20差向异构体，他们的外周血管舒张活性分别为1和2的7倍和2.5倍，这一独特的药理作用使得C20-epi类生物碱成为相关药物化学研究领域的热点，同时也揭示了Eburnamine-Vincamine生物碱家族中C20/C21立体化学和药理活性的重要相关性。然而，目前对于该家族中C20-epi类生物碱的合成研究却鲜有报道，完成其高立体选择性制备仍颇具挑战。因此，发展有效的不对称合成策略，进而实现C20-epi类生物碱的高立体选择性全合成具有重要意义，不仅能丰富Eburnamine-Vincamine生物碱的化学合成和立体化学研究，也能为相关药物化学研究的进一步扩展和深入奠定重要基础。

为了实现3和4的高效全合成，作者设计了不对称催化亚胺氢化/内酰胺化串联反应来制备关键的中间体trans-(20R, 21S)-内酰胺酯。首先是反应底物的制备，二酯醛11b和色胺在TFA作用下顺利发生Pictet-Spengler环化，以88%的收率完成了rac-内酰胺酯6b/6b'的制备。接着，作者发展了基于连续流化学的氧化/内酰胺醇解串联反应，在50 °C和10 bar的背压下，rac-6b/6b'在MeOH中与HNO3仅需反应5分钟就可顺利的以65%的收率和克级规模完成二氢-β-咔啉二乙酯7b的制备，该方法对甲酯底物同样适用。接下来，作者进行了不对称催化氢化/内酰胺化串联反应的系统研究，以二甲酯亚胺为底物，对20多种手性铱催化剂、添加剂、溶剂、反应温度等进行了筛选，确定最佳反应条件后进一步考察了不同酯基底物（乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、苯乙酯），最终优选出以二氢-β-咔啉二乙酯7b为底物，使用1％铱络合物催化剂（由[Ir(COD)Cl]2，(S, S)-f-Binaphane L5和HI制备）和10%KI，在-20 °C和60 atm的H2条件下反应24h，能够高立体选择性的实现tans-(20R, 21S)-四环内酰胺乙酯6b的合成（93% yield, 7.4:1 dr, 94% ee），再经MeOH重结晶可获得光学纯6b（>99% ee）。

紧接着，作者继续进行目标化合物的全合成。首先，使用9-硼环[3.3.1]壬烷（9-BBN），在THF中对6b进行选择性酰胺还原，以91%收率得到12。接着，通过分子内环化、Davis氧化和Parikh-Doering氧化制备得到酮内酰胺14，粗品直接在MeOH中用Na2CO3处理，可顺利发生立体专一性的Benzilic acid型重排，从而以4步63%的总收率完成(–)-20-epi-Vincamine (3) 的合成，并用X单晶衍射分析证实了其化学结构和绝对构型。最后，将3经LiAlH4还原和NaIO4氧化可方便的转化为(–)-20-epi-Eburnamonine (4)。

论文信息：

Enantioselective Total Syntheses of (–)-20-epi-Vincamine and (–)-20-epi-Eburnamonine via Ir-Catalyzed Asymmetric Imine Hydrogenation/Lactamization Cascade

文章第一作者为博士生张文，通信作者为唐培副教授与陈芬儿教授。

Chemistry – A European Journal （Chem. Eur. J.）

DOI: 10.1002/chem.202002404