突破性:吡咯2位硼酸酯的选择性合成

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吡咯环衍生物在药物化学,有机合成化学中是非常常见的五元环骨架结构,在药物分子以及天然产物中也是很常见的,具有非常重要的作用。我们都知道吡咯C-2和C-5由于位置都在N旁边,具有相近的空间位置和相似的电子特性,所以,特异性选择控制其在一个位点反应难度相当的大,特别是吡咯C-3位置有取代基的情况下,C-2和C-5位置的选择性一直都是合成中的难点和痛点。


在小编看到的文献中,使用过渡金属催化吡咯C-H活化合成硼酸酯,仅仅只有使用含铱催化的吡咯三位是甲酸甲酯合成吡咯C-5位硼酸酯一个例子(Angew. Chem. 2020, 132, 6130-6137)。如果使用过渡金属催化,由于过渡金属配位位点的空间位阻和电子效应,使得C-3取代吡咯的C-2位置很难进行反应,所以大部分会选择在吡咯C-5位置进行反应(Angew. Chem. 2008, 130, 14394-14398)。尽管这些方法可以较简单的合成吡咯C-5位的硼酸酯,但是吡咯C-2的硼酸酯就没有很好的办法,这也直接导致吡咯C-2的硼酸酯的合成难度非常大,且市场价格极端昂贵。


最近,shi和Houk等化学家成功的筛选优化出吡咯C-2位的合成方法,该方法具有良好的位置选择性生成吡咯C-2的硼酸酯产物。作者首先使用化合物1a,在无水DCM溶剂中,加入1.1 eq. 的BBr3,室温反应4小时,得到了中间体硼烷络合物1b,然后加入TEA和pinacol,温室反应1小时,即可高选择性且高收率得到吡咯C-2位取代的硼酸酯,同时,没有发现吡咯C-4和C-5位的副产物。同时,作者发现化合物I-1a,N-Ts(IV-1a),N-Ac(V-1a)和N-Boc(VI-1a)这些N原子没被保护或者保护基团变化后,都没有能合成成功。这些结果说明了保护基团具有特定性,只有特定的保护基团才可以实现高选择性和高收率,这是由于产生了特定的螯合物以及电子效应共同决定的。

接着作者进一步扩展该方法的适用范围,其扩展底物结果如下图。

化合物2a进行反应时,以81%的收率选择性的得到产物2c,没有吡咯C-5的副产物;

化合物3a-10a进行反应时,产率在43%-97%之间,且取代基为较不稳定的环丙基和环丁基时,对反应都有很好的耐受性,没有发生开环反应;

化合物11a-27a进行反应时,都可以顺利的以较高产率的得到目标产物,特别是化合物19a中含有甲氧基,也具有良好的耐受性,没有发生脱甲基的副产物;

化合物28a进行反应时,反应效果不好,产率极低,可能是吡咯C-5位置的取代基影响螯合效应以及电子效应。此外,吡咯C-3的取代基不能含有吸电子取代基。

接着作者进行克级规模的验证,也成功的得到了perfect的重复,这也进一步证明了该方法的实用性。



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