过渡金属催化的偶联反应是形成碳-氮键的有效方法之一，其发展对药物、农用化学品、有机材料和精细化学品的合成产生了十分重要的影响。在之前的工作中，镍、钯和铜催化剂已被广泛应用于促进芳基（拟）卤化物与不同种类的胺亲核试剂的交叉偶联反应，这些反应需要无机碱作为添加剂，以促进C-N键的形成（图1A）。然而，催化体系中无机碱的引入，使得偶联反应受到官能团兼容性和碱溶解性的限制。因此，利用可溶性有机碱代替交叉偶联反应中通常使用的无机碱越来越受到研究人员们的关注（图1B）。在微波辐射下，碱性较弱的胺类有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBU）能被应用到Pd催化的C-N偶联反应中。在这类反应中，DBU只适用于简单苯胺，杂环胺则需要对湿度敏感且价格昂贵的MTBD。使用光催化，1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷（DABCO）能实现Ni催化C-N偶联反应（Science 2016, 353, 279-283）。这种方法条件温和，但其局限于强配位亲核试剂，如脂肪胺的偶联。此外，在电化学介导下，Ni催化体系也可实现芳基卤化物和胺类化合物的C-N交叉偶联。为了克服现有方法的一些局限性，近日来自MIT的StephenL.Buchward课题组报道了一种胺类有机弱碱参与的，Ni（预）催化的苯胺亲核试剂芳基化催化体系(图1C)。相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI:10.1021/jacs.0c00286）。

图 1可溶性胺类有机碱参与的金属催化C-N偶联方法

研究初期，作者对双齿膦配体和有机碱参与的，Ni催化的三氟甲基苯磺酸（1）和苯胺的交叉偶联反应活性进行了评价（图2）。实验结果表明，以L3作为配体，以三乙胺（TEA）为碱，产物收率为94%，在苯胺的偶联反应中活性最高。

图 2配体活性对比实验

尽管Ni(COD)₂被广泛用于反应发现和机理研究中，但该络合物对空气和水分高度敏感，通常需要使用惰性气体手套箱来处理。因此，作者基于Nolan和Hazari的工作开发了一种空气稳定的镍催化剂前体，该催化剂前体中含有配体L3。并且利用X射线衍射对该配合物（P1）的结构进行了明确的表征（图3）。

图 3预催化剂P1的合成与表征

利用这种新的预催化剂，作者对底物进行了拓展。由图4可以看到，与某些钯催化的胺化反应，特别是可溶有机碱作用的胺化反应相比，该方法对空间位阻偶联剂具有耐受性。与传统的镍催化胺化反应对强配位的烷基胺亲核试剂有效不同，该方法对弱配位的苯胺尤为有效，而对于脂肪胺并不起作用，认为可能是由于脂肪胺与苯胺相比酸性降低。对于许多底物均有很好的耐受性。同时其反应效果基本不受混合效率的影响。

图 4底物拓展实验

随后，作者对反应机理进行了探究并提出了如下猜想（图5）：首先，通过苯胺对前催化剂P1进行亲核进攻生成了L3配位的Ni(0)催化剂。之后，Ni(0)经氧化加成插入到三氟甲磺酸芳基酯中。然后，胺与缺电子的Ni(II)金属中心键合，并在三乙胺(TEA)的协助下脱去质子生成Ni(II)-胺基复合物。最后，生成的复合物经还原消除释放相应的产物并再生Ni(0)催化剂继续参与催化循环。

图 5催化反应机理图

进一步通过DFT计算验证，作者提出了以下催化机理模型（图6）。该模型不仅清晰合理的阐释了反应的催化过程，且能够解释三乙胺相对于其他有机碱的优越性。而第二点可以通过研究TEA，DBU和苯胺与阳离子中间体IV的相对结合能力给出证明（图8）。

图6 Ni催化剂Ⅰ与苯胺交叉耦合的能量分布

通过更加仔细地研究膦配体的改变对反应的影响（图8），作者不仅证实了一开始的猜想，即缺电子的配体有利于三乙胺在热力学上协助去质子化，而且还意外发现缺电子的膦配体对还原消除也起着有利作用。两点最终都有利于反应的进行。

图 7配体对脱质子和还原消除的影响

图 8三乙胺、三氟化阴离子和DBU与L3负载的阳离子镍配合物的相对结合能

综上，Buchwald课题组不仅开发了一种新型的Ni（II）前催化剂P1，用于实现芳基三氟甲磺酸酯与芳香伯胺，二氢吲哚以及吲哚间的交叉偶联，还通过DFT计算，阐明了配体结构与关键去质子化和还原消除步骤能量差异的关系。另外，他们还确定了烷基胺碱的独特功效可以归因于其空间体积，从而可以防止与阳离子Ni中间体发生不必要的结合。这些机制的见解对以后研究可溶性有机碱参与的新型镍催化交叉偶联可以提供宝贵的经验。

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4500−4507

DOI：10.1021/jacs.0c00286