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上世纪70年代，Wiesner课题组完成了1（5个含氧官能团）、chasmanine（6个含氧官能团）和13-desoxydelphonine（6个含氧官能团）的全合成；2013年，Gin课题组完成了neofinaconitine（5个含氧官能团）的全合成；2015年，Sarpong课题组合成了weisaconitine D（4个含氧官能团）和liljestrandinine（4个含氧官能团）；2016年，Fukuyama课题组合成了cardiopetaline（3个含氧官能团）。近日，东京大学Masayuki Inoue课题组利用两个结构简单的片段组装出C18-和C19-二萜生物碱的稠合六环结构并完成了talatisamine的全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201912737）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Talatisamine（1）的逆合成分析（Scheme 1）：
根据Edwards开发的方法，Wiesner通过C8-OH乙酰化和后续C7-C17键的还原裂解将六环1降解为五环2，然后在其全合成中利用了该反应的逆过程，即通过2的Hg(OAc)2-促进的氧化氮杂Prins反应进行F环的跨环环化，并引入1的3个手性中心。因此，作者将ABCDE环2作为逆合成分析的起点，并将其拆分为两个大小相近的简单片段（即手性AE环7和芳香D环6）。一方面，含有1中N-乙基哌啶、C1,18-含氧官能团和C4,11-季碳中心的氮杂双环7可以由2环己烯酮（8）制备。另一方面，易得的含有C14-含氧官能团的芳环6可以作为1中饱和D环的前体。在合成上，芳环6和氮杂双环7通过偶联及官能团操作得到中间体5，其D环经氧化脱芳构化后，与C10-烯烃进行Diels-Alder反应得到五环4a。随后，通过仿生骨架重排将4a的6/6环系重排为7/5元的BC环3，从而快速构建出ABCDE环骨架。3→2的转化涉及C14,16-氧化态变化以及烯烃从C15→C7的烯烃异构化。最后，根据文献报道的方法，可将2转化为1。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
具体的合成路线（Scheme 2）：
AE环片段7的构建：作者以2环己烯酮（8）为起始原料，引入二甲基苯基硅烷得到甲硅烷基酮9。随后，在其C4和C11位引入两个甲氧基羰基，再经双重Mannich反应同时构建出C4,11位季碳和叔胺得到12，其经Fleming-Tamao氧化将C1-SiMe2Ph→C1-OH得到14。最后，经14TBS保护、分离得到C1-非对映异构体产物即AE环片段7。
在EtMgBr作用下，AE环7和D环6偶联并引入C5-羰基得到15。随后，在15-冠醚-5存在下用吡啶鎓盐A和NaH处理15得到硫代碳酸酯16，其经 n-Bu3SnH/V-40还原得到17，从而构建出C5位手性中心。最后，将17进行Pd/C-H2还原得到18。为了构建五环，作者通过多步反应将18的两个甲氧基羰基分别转化为C4-甲氧基甲基和C11-乙烯基得到中间体5，从而完成1的碳骨架所对应的19个碳的引入。
随后，脱去中间体5的MOM得到氧化脱芳构化/Diels-Alder反应前体25a，在其C16位引入溴原子后，经氧化得到邻醌单缩酮26b，再经Diels-Alder环加成得到产物4b及其异构体27b。然后，通过Ph3SnH/AIBN脱除C16-溴原子分别得到4a和27a，从而构建出两个新的六元环的三个手性中心（C8、10、13）。酮4a经DIBAL-H还原、三氟甲磺酸化得到三氟甲磺酸酯29，然后进行1,2-迁移引入C9位手性中心，得到的烯丙基阳离子30被DMSO捕获从而构建出ABCDE五环3。
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