自格氏试剂发现以来,  含多官能团的格氏试剂合成一直是有机镁合成化学研究的热点和难点.  重点综述了Knochel小组以氯化锂为添加剂,  成功地通过三类常用的格氏试剂制备方法(金属镁和有机卤化物的直接氧化加成、卤素-镁交换、C—H键的镁化)合成了一系列含多官能团的格氏试剂. 氯化锂的引入不但解决了官能团的兼容性问题, 还提高了格氏试剂的反应活性,  从而极大拓展了格氏试剂在合成化学中的应用.  对氯化锂促进型格氏试剂合成的局限和研究前景也进行了探讨和展望.

          RMgX (X为卤素, R 为烃基)和RMgR等有机镁试剂,  通常称之为格氏试(Grignard Reagent), 由法国化学家格林尼亚(Francois Agust Victor Grignard)于1900年发现[1].  由于格氏试剂具有合成原料经济易得、合成方法直接简便、参与反应活性高等特点,  格氏试剂成为有机合成中常用有机金属试剂[2].  同时, 发现于20世纪70年代的Kumada-Corriu反应掀起了格氏试剂在过渡金属催化的C－C偶联反应中应用的热潮[3].

          由于金属镁的电负性介于金属锂和金属锌之间(Scheme 1), 因此,  有机镁试剂的反应活性也处于相应的有机锂试剂和有机锌试剂之间[4].  和有机锂试剂相比, 有机镁试剂有更高的稳定性,  在参与反应时有更好的化学和立体选择性.  相比于有机锌试剂,  有机镁试剂的合成则要容易得多; 同时由于更高的反应活性,  使得格氏试剂参与的反应条件更温和、效率更高效.  正是基于上述这些特点,  化学家们围绕格氏试剂的制备、应用和机理开展了大量卓有成效的研究,  使有机镁化学在有机合成中占据重要研究地位. 

          自20 世纪初对格氏试剂的合成研究开展以来, 已发展出多类格氏试剂的合成方法[5].  但常用的且具有较好底物普适性的合成方法有三种: (1)金属镁和有机卤化物的直接氧化加成(Direct Oxidative Addition of Magnesium to Organic Halides); (2)卤素-镁交换反应(Halogen- Magnesium Exchange Reaction); (3) C—H键的直接镁化反应(Direct Magnesiation of C—H Bond). 但传统的方法在制备含多官能团的格氏试剂时往往会遇到各种局限, 从而限制了格氏试剂在有机合成中的应用.  因此,  如何合成含多官能团的有机镁试剂成为有机镁化学研究领域中一个重要课题. 

          格氏试剂的反应性能在很大程度上依赖于反应温度: 只有活泼的亲电试剂,  如醛和大多数酮可以和格氏试剂在0 ℃以下发生反应.  如果能在较低温度实现格氏试剂的合成,  那么解决格氏试剂和各类官能团的兼容问题就成为了可能. 德国慕尼黑工业大学的Knochel等[6]小组以LiCl作为促进剂,  开创性地实现了含多官能团格氏试剂及其它有机金属试剂的合成(Scheme 2). 根据各类反应条件和底物官能团兼容性的要求,  通过选用合适的格氏试剂制备方法,  合成了一系列含多官能团的格氏试剂,  极大拓展了格氏反应的应用范围.  由于Knochel小组在格氏试剂合成与应用方面的杰出贡献, 通常将含LiCl的格氏试剂称之为Konchel型格氏试剂(Knochel-Type Grignard Reagent)或TurboGrignard Reagent. 本文将重点综述LiCl促进的格氏试剂的合成与应用研究进展,  并展望有机镁化学研究的新领域.

1 LiCl促进的格氏试剂合成

2004年, Knochel 小组[10]在Li(acac)可以加快I/Zn交换反应的研究基础上,  系统地研究了各类锂盐对Br/Mg交换反应速率的影响.  研究结果表明: LiCl 可以最为有效地加快Br/Mg交换反应速度[11]. 如Scheme 4所示,  运用高活性的异丙基氯化镁(i-PrMgCl)和富电子的对甲氧基溴苯进行Br/Mg交换反应时,  反应速度很慢. 当加入当量的LiCl作为添加剂时,  在相同的反应温度和时间下,  反应转化率可以从18%上升到84%.

尽管i-PrMgCl•LiCl在Br/Mg交换反应中表现出了很好的反应活性,  但对于富电子的芳基溴代物仍存在反了反应活性更高的二烷基镁氯化锂作为卤素-镁交换反应试剂.  通过对照实验可以看出:  在相同反应温度下, 二异丙基镁应效率低的问题.  在后续研究中, Knochel 小组[12]引入氯化锂比异丙基氯化镁氯化锂的反应活性要高得多(Eq. 2). 对于选用的三个富电子溴代芳烃,  选用异丙基氯化镁氯化锂作为溴-镁交换反应试剂时,  转化率都在40%以下; 而二异丙基镁氯化锂可以使对应的溴-镁交换反应转化率达到96%以上.  由此可以看出, 反应活性更高的二烷基镁氯化锂进一步拓展了卤素-镁交换反应在富电子格氏试剂合成中的应用. 

二烷基镁氯化锂除了在富电子卤代烃的卤素-镁交换反应中体现出高反应活性以外,  还体现在烯基卤代物的卤素-镁交换反应上.  以i-PrMgCl•LiCl 作为卤素-镁反应的交换试剂时,  需要用高反应活性的烯基碘代物[13]; 而用二仲丁基镁氯化锂作为交换试剂时,  烯基溴代物即可高效发生交换反应(Scheme 5)[12].  值得一提的是,  卤代烯烃构型在卤素-镁交换反应前后得以保持; 而且,  在交换反应条件下,  一系列官能团(Cl, I, CN, CO2Me)得以兼容.

2 Knochel型格氏试剂的应用

格氏试剂与亲电试剂反应是格氏试剂最基本的反应特性, Knochel 小组和其他小组在这方面进行了大量研究,  发展出了很多基于格氏试剂官能团化的合成方法. 例如,  含多官能团的格氏试剂可以与酰氯、醛、酮、二氧化碳、亚胺、异氰酸酯、硼酸酯、卤代烃、三烷基氯硅烷等各类亲电试剂反应[6,17a,22,37](Scheme 28).

3  含LiCl格氏试剂在天然产物合成中的应用

         格氏试剂是天然产物合成中常用的C−C键构筑试剂,  传统的方法由于在官能团兼容上的局限,  限制了格氏试剂在复杂天然产物合成中的应用. 随着Knochel小组在格氏试剂合成上的突破,  使得格氏试剂的合成条件更为温和、合成效率和反应活性更高,  从而使得格氏试剂在复杂天然产物合成中的应用成为了可能.

          2009 年, Castle 小组[79]报道了四环生物碱(－)- acutumine的全合成,  其中自由基的共轭加成-烯醇离子的羟基化串联反应是苯并环戊烷结构构建的关键策略. 在合成串联反应前体时, Castle 小组利用i-PrMgCl•LiCl为交换试剂,  通过I/Mg 交换反应制得了烯基格氏试剂, 进而和Weinreb酰胺反应以优秀的产率合成了目标α,β-不饱和酮(Scheme 39). 

          2009 年,  祝介平小组[80]以芳基格氏试剂对手性氮杂环丙烷的开环反应为关键合成策略,  成功合成了具有生物活性的四氢异喹啉生物碱家族中的若干个化合物. 例如,  在(－)-Jorumycin全合成中,  在LiCl存在下,  通过镁和多取代芳基溴代物的直接氧化插入反应可以在低温(－10 ℃)条件下高效地合成目标格氏试剂, 进而用于和氮杂环丙烷的开环反应(Scheme 40). 正是由于氯化锂的存在,  格氏试剂的合成与反应得以在低温下进行, 为良好的官能团兼容性创造了条件.

4  结语与展望

在过去数年的时间里, Knochel 小组以氯化锂为添加剂,  较好地解决了困扰有机合成化学家关于含多能团格氏试剂的合成问题.  然而通过上面综述也可以发现, LiCl参与的格氏试剂的合成化学仍有较多问题亟待解决,  也有望成为有机镁化学研究的新方向. (1)经济性和实用性.  相比于其它锂盐, LiCl具有较好的原子经济性,但无水氯化锂价格并不便宜,  而且氯化锂往往需要超过卤代烃的当量数; 与此同时,  即使在LiCl存在下,  经济性较好的氯代烃应用还比较少,  这些都不利于该类反应大规模开发应用.  此外,  该盐极易吸潮,  操作上存在较大不便,  而且反应条件比较苛刻,  实际应用中存在较多限制. (2)简易且新颖的Knochel-Hauser碱合成方法. 已报道的Knochel-Hauser碱合成往往通过四甲基哌啶和异丙基氯化镁氯化锂置换反应加以制备,  合成过程中需要两次标定有机镁试剂,  比较繁琐[82].  而相应的锌试剂则可通过氯代四甲基哌啶与锌粉直接合成,  相对要简单得多[83].  因此,  发展简易且高效的合成含氯化锂胺基镁试剂的方法, 有利于进一步推广Knochel-Hauser碱在合成中的应用. (3)稳定型格氏试剂的合成.  由于格氏试剂的稳定性较差,  所以在实际使用时最好现时制备,  对反应设备和条件要求较高.  最近, Knochel 等小组[84]在稳定型有机锌试剂方面的研究取得了突破,  为相应稳定型格氏试剂的制备提供了参考.  稳定型格氏试剂的合成与发展将会简化格氏试剂合成与应用的实验条件,  有望为格氏试剂的合成与应用再次带来新的研究热潮. (4)手性格氏试剂的合成[85].  与手性有机锂试剂的合成研究相比[86],  手性有机镁试剂的研究相对滞后.  为此,  开展手性格氏试剂的合成将会是日后有机镁化学研究的重点和热点. (5)格氏反应机理的研究[12,87].  目前,  关于氯化锂在格氏反应中的促进机制研究还很少[10,88],  从而限制了更好添加剂的筛选.  因此,  开展以LiCl作用机制的相关研究将是进一步拓展格氏试剂合成及应用的关键课题. (6)含氯化锂有机镁试剂在新反应中的应用.  例如, Tokuyama小组[89]利Knochel-Hauser碱, 以溴化氢消除反应得到的苯炔类化合物为中间体,  合成了一系列吲哚啉和咔唑衍生物,  并成功应用于天然产物Heptaphylline的合成. (7)新化学合成技术在格氏反应中的应用.  近几年,  连续流动技术在有机反应[90]、天然产物合成[91]、制药化学[92]等领域得到了广泛的应用, 其中就包括Ley和Knochel联合开展的连续流动技术在格氏反应中的应用[93].  以上这些相关格氏试剂研究领域的持续开展,  必将推动有机镁化学在有机合成、高分子材料化学、化学反应工程中的进一步应用! 

参考文献:

Chin. J. Org. Chem. 2014,34, 1523～1541