PET（正电子发射计算机断层扫描）是一种核医学领域比较先进的临床检查影像技术，主要通过将某种物质（一般是生物生命代谢中必须的物质，如葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸）标记上短寿命的放射性核素（如F¹⁸、C¹¹等）注入人体，检测该物质在代谢中的聚集，反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。F¹⁸的半衰期为110分钟（C¹¹为20 min），且氟和氟化基团如CF₃和CHF₂在药物化学领域中具有重要的地位，因此F¹⁸已成为PET研究中的热点。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前仅报道了三种将CHF¹⁸F掺入药物类化合物的方法（Figure 1）。其中两种主要适用于芳烃且需要预先对基质进行功能化（Figure 1a and 1b），这极大地限制了中低等摩尔活性的物质在临床上的应用。第三种方法则是利用预标记的芳香族底物氧化苄基的氟化反应，但是尚没有应用于N-杂芳族化合物。因此，设计一种新型方法用于标记N-杂芳族化合物，克服预功能化底物的繁琐合成是非常有意义的。

近日，比利时优时比制药公司（UCB）的Christophe Genicot博士和列日大学的André Luxen教授等人报道了一种“Hu试剂”的标记，以及通过流动化学中的光氧化还原反应在中性条件下用CHF¹⁸F标记N-杂芳族化合物的新方法。相关成果以“Late stage ¹⁸F-difluoromethyl labeling of N-heteroaromatics with high molar activity for PET imaging”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201907488）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者探究了苯并噻唑砜[¹⁸F]3的制备（Table 1）。第一步，作者通过Halex反应引入无载体的[¹⁸F]-氟化物以15.2±0.3%的放射化学产率（RCY）获得了[¹⁸F]2（Entry 4，Table 1）。另外，在DMSO中反应失败，在DCE中RCY较低（Entries 1 and 2，Table 1）；增加前体1的量或者更换碱的种类也没有任何改进（Entries 5 and 6，Table 1）。第二步，作者在^tC18柱上氧化化合物[¹⁸F]2得到相应的砜[¹⁸F]3，RCY为13.4±0.4%（Entry 7，Table 1）。没有催化剂则无反应，而较低量的氧化剂则导致较低的RCY（Entries 8 and 9，Table 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者在抗疱疹药物阿昔洛韦上进行了¹⁸F-二氟甲基化反应的优化。在DMSO中，以Ir(ppy)₃为催化剂（0.01 μmol），35 ℃下用蓝色LED（2 W，470 nm）照射的条件下，二氟甲基化阿昔洛韦[¹⁸F]5在2 min内形成，RCY为70±7%（n=7）（Entries 3，Table 2）。然而，较高的温度（55 ℃），较短的反应时间（30 s），以DMF作为溶剂或者使用0.001 μmol的Ir催化剂均会使RCY下降（Entries 5-8，Table 2）。另一方面，没有催化剂或光，反应均无法进行（Entries 10 and 11，Table 2）。此外，在TEMPO中没有观测到反应的进行（Entries 12，Table 2），表明反应通过自由基机理发生。令人惊喜的是，[¹⁸F]5的摩尔活性在轰击结束（EOB）时为44.4±11.1 GBq/μmol（1.2±0.3Ci/μmol，衰减校正（dc）），三步合成需90min，RCY为3-4 %（dc）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者在最佳条件下，研究了光化学反应的范围（Figure 2）。值得一提的是，C-H ¹⁸F-二氟甲基化反应可以在诸多芳杂环化合物上进行，如吲哚、苯并吲哚、氮杂吲哚、吡啶、嘧啶，RCY从18%-75%不等。有些反应需要更高量的催化剂和更长的停留时间（[¹⁸F]16-18），而有些则需要用PREP-HPLC分离异构体（[¹⁸F]31）。除此之外，咖啡因、茶碱和己酮可可碱被标记的RCY为30%至65%（[¹⁸F]20-22）；尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤、尿苷、胞肝和腺苷也可以被标记（[¹⁸F]23-29）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

莫索尼定是一种治疗高血压的药物，SV₂A是抗癫痫药物Keppra和Briviact的分子靶标。目前，SV₂A放射性示踪剂UCB-H和UCB-J均已合成及评估。但是，就UCB-H而言，在吡啶上引入氟代替甲基降低了对SV₂A的亲和力（Figure 3）。因此，作者在吡啶上直接引入CHF¹⁸F代替甲基，结果表明，[¹⁸F]31b具有和UCB-J相似的亲和力，可作为F-18 SV₂A放射示踪剂。

总而言之，作者利用CHF¹⁸F试剂和光氧化还原反应，三步合成C-H ¹⁸F-二氟甲基标记药物样基序，该方法适用于各种N-杂芳族化合物且操作简单，反应条件温和。这一定程度推动了药物样化合物的后期标记和新型PET示踪剂的发现。

文章来源：CBG资讯