刺桐生物碱是一类具有独特四环骨架结构的天然产物，含有以右旋（S）方式连接A、B和C环的α-三螺环胺骨架。根据D环的不同，可以分为芳香族和非芳香族（内酯）生物碱；依据A和B环中C1、C2、C6和C7位存在的共轭不饱和度或A环中C1和C6位存在的双键还可以进一步细分（Figure1B）。(+)-Dihydro-β-erythroidine（DHβE（1），Figure 1A）是从墨西哥珊瑚植物Erythrina Americana家族的种子中分离得到的，是最有效的尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）拮抗剂之一，具有抗抑郁样活性，并且可以用于帕金森病的治疗。其他几种刺桐生物碱也具有抗抑郁作用，其中许多已被用作传统墨西哥药物中的镇静剂和催眠药。因此，刺桐生物碱是药物先导物发现的重要来源。

鉴于其独特的结构特征和广泛的生物活性及应用，刺桐生物碱已成为全合成的主要目标。2006年，Hatakeyama课题组经过26步完成了(+)-β-Erythroidine（β-E, 2）的不对称全合成；随后，Funk课题组以20步完成了外消旋(+)-β-E（2）的全合成。近日，丹麦哥本哈根大学Jesper L. Kristensen课题组与灵北制药Paulo Vital等人完成了DhβE（1）的首次不对称全合成，该成果发表于近期的J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b04626）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

DHβE（1）的逆合成分析（Figure1C）：

作者依赖于后期钯催化的C13-C14键的烯醇化偶联-内酯化构建D环；通过Dieckmann缩合和还原胺化来组装C环，为螺环胺骨架提供所需的氧化态；通过闭环复分解（RCM）和不对称烯丙基化分别引入C1-C6双键和C2-C3键，从而关闭A环并建立母核结构4；利用Tsuji-Trost不对称烯丙基烷基化在C5位引入α-叔胺手性中心。总之，通过上述方法，作者快速组装得到刺桐生物碱的四环母核骨架。

具体的合成路线（Scheme1）：

首先，作者以市售的酮酯7为原料在Pd/配体9催化下与乙酸烯丙酯8进行Tsuji-Trost不对称烯丙基烷基化，引入关键的氮杂-三级立体中心得到烯丙基酮酯6，其经Upjohn双羟化、末端烯烃氧化裂解得到二甲基缩醛10，再经Wittig亚甲基化得到烯烃11。随后，作者将其与烯丙基硼酸酯（12）进行烯丙基化，然后原位水解得到烯丙醇13（13:C3非对映异构体=1.8:1）。由于烯丙醇13的非对映异构体难以分离，作者将其羟基甲基化得到甲醚5，然后进行烯烃复分解反应得到双环酯15，并通过柱色谱法实现其与非预期的非对映异构体之间的分离，其C3位相对构型是通过-C3-H与-OCH₃之间的NOE效应确定的。参考Hatakeyama课题组报道的方法，作者将15脱保护后，与醛16进行还原胺化得到双酯4，再经烯醇互变异构内酯化得到螺环胺17，然后与NaH/Tf₂O反应得到烯醇三氟甲磺酸酯3。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，酯3经DIBAL-H还原、TBS保护得到硅醚18。起初，作者设想通过烯醇偶联引入内酯环的最后两个碳，但Hartwig、Buchwald等人很快报道该方法难以实现。然后，作者参考刘磊课题组开发的方法，在非碱条件下用氰基乙酸盐19进行脱羧偶联来引入最后两个碳原子得到α-链烯基腈20。最后，作者开发了一种经酸介导的水解、脱保护和内酯化的级联反应得到(+)-DHβE（1）。

结语：

Jesper L. Kristensen课题组与灵北制药Paulo Vital等人以市售的酮酯7为起始原料经13步完成了非芳香刺桐生物碱(+)-DHβE（1）的首次不对称全合成，其合成路线的几种中间体（特别是15和17）可以作为通用中间体合成结构不同的DHβE同系物，将有助于探索nAChR拮抗作用的构效关系和新药发现。此外，作者开发的合成方法还可以用于其他内酯类刺桐生物碱的合成中。