醇类化合物进行直接亲核取代的经典方法是通过磺酰化将其转化为拟卤化物。尽管羰基化合物经氧化磺酰化以直接引入拟卤官能团是理想的转化方式，但该过程仍然充满挑战。迄今为止，羰基化合物仍局限于CH-酸性的活性亚甲基化合物和酮类（Figure 1A）。另一方面，酯或酰胺的直接氧化磺酰化仍难以实现，只能通过α-羟基酰胺前体的磺酰化来完成（Figure 1B）。上述方法步骤冗长，而且合成难度高。特别是，相比于酯或酮，酰胺的羟基化更难以实现，因为其C-H酸性最低。另外，基于利用强碱形成烯醇化物的氧化官能化的方法也存在着官能团相容性差、底物适用范围窄（不适用于酮类化合物）等问题。近日，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide教授课题组解决了上述难题，他们首次实现了酰胺的直接α-氧化三氟甲磺酰化，并将其进一步官能化转化为有价值的α-芳基化酰胺。相关研究成果发表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2019.05.006）。

（来源：Chem）

前期作者经Tf₂O介导活化完成了酰胺的α-芳基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5921-5925），于是便致力于发展该反应的不对称形式（Scheme 1A）。作者推测由酰胺1a原位生成的烯丙基亚胺盐A与手性硝酮（Ox1）加成将生成加成产物B，理想情况下，中间体B进行[3,3]-sigmatropic重排，同时手性转移到所需的对映体富集的α-芳基化酰胺C。然而，出乎意料地是，反应以极高的收率形成了三氟甲磺酸酯2a。其原因为中间体B释放出亚胺，随后进攻弱亲核三氟甲磺酸酯平衡离子，产生α-三氟甲磺酸化的酰胺。为了进一步了解这一过程，作者筛选了多种氮或硫氧化物（Ox1-Ox6），发现吡啶氮氧化物或二甲基吡啶氮氧化物效果最佳，几乎能定量地形成不稳定三氟甲磺酸酯。值得注意点是，化合物2a是不稳定的中间体，其在-30 ℃下快速过柱能以80%的收率获得纯三氟甲磺酸酯。然后作者考察了氮上连有不同取代基的酰胺底物，结果表明吲哚啉酰胺1c是最适底物，能以定量的收率非常干净地得到三氟甲磺酸酯（Scheme 1C）。

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   为避免产物的纯化，且三氟甲磺酸酯具有较高的化学反应活性，作者期望α-OTf酰胺能够进一步官能化以实现酰胺的不对称α-芳基化。受α-卤代羰基化合物与芳基亲核试剂（如9-BBN、ArZnX和ArMgX）进行芳基化的启发，作者最初尝试原位生成的α-OTf酰胺在Fu课题组发展的交叉偶联条件下进行芳基化反应。然而，反应却无法顺利进行。

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幸运的是，室温下直接向三氟甲磺酸酯化反应的混合物中加入四乙基溴化铵（NEt₄Br），亲核取代快速地发生（<10分钟），以极高的收率形成相应的α-溴代酰胺，并且通过过滤即得分析纯的溴化物。作者对α-溴代酰胺的Fu交叉偶联反应进行考察（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11027-11029）。经过条件优化，作者发现溶剂对反应至关重要，当庚烷-乙醚作为混合溶剂时，反应能以良好的收率和对映体比率得到所需的α-芳基化酰胺。

接着在最优条件下，作者考察了酰胺底物的普适性（Scheme 2）。简单的烷基化酰胺（3a-3f）或杂原子取代的酰胺（3g和3h）以良好的总收率和优异的dr值得到α-氧化磺酰化产物。该反应还可以兼容高活性的烯烃、炔烃官能团（3i和3j）。连有酯基和酮羰基的酰胺底物也能选择性地生成α-芳基化酰胺（3k和3l）。此外，作者还筛选了多种硼烷亲核试剂，始终能以良好的收率得到相应的产物（3m-3t）。

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   为证明该方法的实用性，作者利用DDQ将酰胺氧化成相应的吲哚衍生物后，其进一步裂解成酸，且对映体纯度不受影响。此外，吲哚的C2-C3经臭氧分解形成2-氨基苯甲醛6。醛6经Pinnick氧化和Ac₂O处理，以极好的收率得到α-手性的苯并恶嗪酮7。醛6在氨水中简单搅拌，即可以定量收率得到喹唑啉8。或者，酰胺(±)-5经催化还原可以转化为N-(2-苯基丙基)吲哚9，而通过Pd催化的C-2芳基化可以顺利得到10。

（来源：Chem）

  总之，作者首次实现了酰胺的直接α-氧化三氟甲磺酰化。在更亲电的羰基官能团和其他活性官能团存在下，酰胺可以化学选择性地进行，且反应具有良好的官能团耐受性。敏感的三氟甲磺酸酯以高纯度形式生成，并且可以直接进行原位官能化以完成酰胺的直接不对称芳基化。该酰胺的直接氧化磺酰化为开发其他有用的转化提供了便利途径。