光催化杂芳烃的二氟甲基化反应

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  将含氟官能团如OCF2H加入候选药物中,在现代药物的发现和开发的微调上是具有独特意义的。通过含氟官能团的加入,可以借由调整其亲脂性来适应生物化学环境。此外,含OCF2H的芳香族化合物可以具有正交的几何结构,丰富了分子空间的复杂性,并提供了对活性位点的额外结合力。因此,将OCF2H基团掺入有机分子中,将能通过增加其代谢稳定性,改善细胞膜通透性和改变药代动力学特性来提高药物的治疗效果。

过去,最常见的方法依赖于二氟卡宾前体与酚的O-二氟甲基化,其可促进芳基二氟甲基醚的位点选择性合成。此外,另一种一锅三步芳基C-H二氟甲氧基化方案,也可对芳基分子量进行氟化。然而,杂芳烃的直接分子间C-H二氟甲氧基化仍然至今仍是较为困难的一个课题。

图片来源:Chem. Sci.

 

近期,在Chem. Sci.中,Stony Brook University的Ming-Yu Ngai教授和University of Pittsburgh的Peng Liu教授则报道了使用二氟甲氧基化试剂1a和光催化剂进行二氟甲氧基化的催化方案。其可完成杂芳烃的直接C-H二氟甲氧基化。

图片来源:Chem. Sci.

 

此外,该方法操作简单,可在室温下进行。 其合成效用也可经过这样温和的反应条件得以突出,该反应条件也可耐受多种官能团和生物相关分子。

图片来源:Chem. Sci.

 

另一方面,计算研究也表明了,光催化剂到1a的单电子转移(SET)所形成中性自由基中间体,仅会释放OCF2H基团加成到杂芳烃上,得到二氟甲氧基化的环己二烯,最后,将其氧化和去质子化,即可得到二氟甲氧基化产物。

图片来源:Chem. Sci.

 

 

参考文献:Catalytic radical difluoromethoxylation of arenes and heteroarenes

Chem. Sci.2019, DOI: 10.1039/c8sc05390a

 

原文作者:Johnny W. Lee, Weijia Zheng, Cristian A. Morales-Rivera, Peng Liu* and Ming-Yu Ngai*

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