羧酸是一种稳定、丰富的化工原料，因而可作为理想的反应物在有机合成中得到广泛的应用。无论是经典的有机化学反应，还是新兴的过渡金属催化过程，羧酸及其衍生物脱羧消除CO₂均是其中重要的反应历程。未修饰的羧酸通常通过脱羧形成活性中间体，进而参与催化反应。其中离子型脱羧过程会生成碳负离子中间体，进而被亲电试剂选择性地捕获（图1A）。而单电子氧化引起的脱羧过程通过均裂形成碳自由基，随后可与手性催化剂结合发生立体选择性的反应（图1A）。对于不易脱羧的羧酸底物，反应可通过底物分子共价修饰特定的结构单元促进脱羧反应进行。然而这种间接偶联的策略降低了反应的经济性和效率。第三种机理在脱羧前即发生立体选择性的化学键形成过程（图1B）。由于键形成与脱羧分步进行，这种途径在设计立体选择性的反应时更具有优势。反应具有良好的化学选择性和官能团兼容性。然而在羧酸不发生不可逆转化的前体下，实现游离羧酸参与过渡金属催化的对映选择性交叉偶联反应存在很大的困难。底物范围仅限于Aldol反应及其相关的加成反应中使用丙二酸半酯和α-羧基羰基化合物。

图1. 对映选择性脱羧反应的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近期，加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）化学系的Rylan J. Lundgren 教授课题组设想以芳基乙酸作为苄基化试剂参与过渡金属催化的不对称交叉偶联反应，由此发展了烯丙基亲电试剂的立体选择性苄基化反应。脱羧过程发生在C-C键形成之后，反应过程中不会产生强碱性的亲核试剂，因而具有良好的官能团兼容性。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

脱羧苄基化的反应过程可能涉及金属催化烯丙基亲电试剂对羧酸的O-烯丙基化反应，形成芳基乙酸烯丙酯（图1C中的I）。I可以进一步发生金属催化的烯丙基取代反应形成新的C-C键（II）。II通过氧化插入发生O-去烯丙基化形成新的金属-烯丙基中间体重新参与催化循环，并释放官能化的羧酸（III），随后脱羧生成苄基化的C(sp³)-C(sp³)偶联产物。由于形成手性中心发生在脱羧之前，所以不容易消除CO₂的底物可以在不影响选择性的情况下反应。这种策略可在不产生强碱性苄基阴离子的情况下发生对映选择性苄基化，从而使反应在体系存在质子和亲电基团的情况下也可顺利发生，具有良好的官能团兼容性。

在Ir催化剂[Ir]-1和DBU存在的条件下，二羧酸底物（1）在苄位发生对映选择性偶联生成2a，苯甲酸结构不受影响。作者使用一系列简单的芳基乙酸对反应体系进行监测，设计了不同的交叉实验证实了以上反应机理。中间体I可快速生成，而转化为II时较为缓慢。II易发生O-去烯丙基化形成III，III脱羧后产生手性苄基化产物。一系列羧酸能以BSA（N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺）作为碱，在Trost发展的催化体系下发生Pd催化环烯丙基亲电试剂（3a）的苄基化（图2B）。室温下无法脱羧的底物可以将反应温度升至70-90 °C来实现，反应仍然具有较高的产率，且对映选择性不受影响（2b-2g，图2C）。

图2. 对映选择性脱羧苄基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应对一系列亲电及含质子的基团（醛、酮、游离氨基、烷基氯、Boc保护的氨基酸、烷基醇、苯酚、其他类型的羧酸、共轭不饱和受体、氮杂环等）均具有良好的兼容性。而这些基团很多会与金属有机亲核试剂或单电子氧化产生的物种发生其他副反应，由此展示了该方法的优势。

作者还考察了对映选择性苄基化反应的底物适用范围，芳基乙酸与不同烯丙基碳酸酯或芳基乙酸烯丙酯反应。在Ir催化体系中，一系列苄基偶联体、具有亲电活性基团或质子官能团的底物都能以优秀的对映选择性（97-99% ee）发生反应。在某些情况下，催化剂负载量可降低至0.1 mol%。在标准条件下，不易发生脱羧偶联的芳基乙酸底物可以通过引入硝基来实现转化（收率52-86%，97-99% ee）。烷基取代的烯丙基亲电试剂也可作为合适的底物。在Pd催化体系下，环烯丙基类底物的苄基化对映选择性略有下降（83-91% ee），但底物适用范围同样十分广泛。

图3. 不对称脱羧苄基化的底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还利用该方法快速构建了Elacestrant和Taranabant的核心结构，证明了该方法可用于药物合成的手性苄基中间体（图4）。芳基乙酸和官能团化的烯丙醇先缩合，再经Ir催化的对映选择性脱羧苄基化反应得到单一对映体产物（5a、4f均为99% ee），反应还可以实现克量级规模的制备。5a通过RCM反应、氢化和Sandmeyer羟基化等反应可以转化成具有Elacestrant手性母核的环状产物5b。4f中的硝基可以转化为氯原子，然后通过选择性Wacker氧化和非对映选择性还原得到产物5c，随后通过既定路线转化为(Ent)-Taranabant。

图4. 产物的衍生化应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Rylan J. Lundgren教授课题组以芳基乙酸为原料，发展了烯丙基亲电试剂的对映选择性苄基化反应。该反应中脱羧发生在立体选择性C-C键形成之后，因而对一系列具有亲电活性及质子官能团具有良好的兼容性。这种方法在复杂官能化体系下可用于高对映选择性地构建C-C键，具有重要的合成应用价值。