三亚甲基甲烷环加成是三亚甲基甲烷（TMM）衍生物向双原子π系统的正式[3 + 2]环。虽然TMM本身过于活跃且不稳定而无法储存，但可以使用原位生成TMM或TMM合成子的试剂可以与适当的受体进行环加成反应。通常，缺电子π键比富含电子的π键更容易与TMM环化。

介绍

三亚甲基甲烷是由四个π轨道组成的中性四碳分子。因此，它是一种非Kekulé分子，必须表达为双自由基或两性离子。TMM的轨道能级显示它具有单线态和三线态; 通常，这两种状态表现出不同的反应性和选择性。^[2]。单线态[3 + 2]环加成，当它一致时，被认为在边界轨道控制下进行。当涉及富电子TMM时，A轨道用作HOMO（如果TMM是环状的，则导致熔融产物）。当涉及贫电子或未取代的TMM时，S轨道用作HOMO（如果TMM是循环的，则导致桥接产品）。涉及三重态的环加成是逐步的并且通常导致在两原子组分中的构型扰乱。^[3]

（1）

TMM快速封闭成亚甲基环丙烷（MCP）是影响涉及这类中间体的[3 + 2]环加成反应的速率和产率的一般问题。^[4]由于相应MCP中的环应变，对于五元环状TMM，问题通常不太严重。当可以控制闭环和TMM二聚反应时，[3 + 2]环加成提供亚甲基环戊烷的异构体混合物。已经使用三类化合物来产生合成上有用的TMM中间体：二氮烯，甲硅烷基取代的烯丙基乙酸酯和亚甲基环丙烷。过渡金属催化可以与后两类一起使用，尽管极性MCP可以在光或热下打开（见下文）。

（2）

机制与立体化学

流行机制

二氮烯可以挤出氮气以提供离散的TMM中间体。通常，桥联二氮烯用于避免与MCP的竞争性封闭和二聚反应。^[5]与烯基受体结合，发生环化成稠合或桥接的产物。除非二烯前体在亚甲基碳原子上被给电子基团取代，否则通常有利于熔融产物。只要反应通过单线态TMM进行，烯烃的构型就会保持不变。^[6]

（3）

当存在稳定基团时，MCP可以对相应的两性离子TMM开放。^[7]缩醛1已经在这种情况下被使用，并提供环戊烷与缩醛官能团外，以高选择性的新形成的环。该反应对于烯烃几何形状也是立体特异性的，并且在大多数情况下对内型产物表现出高选择性。

（4）

缺乏稳定基团的MCP可在钯（0）或镍（0）催化剂存在下产生TMM合成子。^[8]将催化剂正式插入两个化学上不同的环丙烷键中的任一个（称为“远端”和“近端”以反映它们与双键的距离）具有产生异构产物的潜力。通常，钯催化剂引起正式的远端键断裂。据信该过程是通过远端键直接攻击配位烯烃而发生的。反应是逐步的，并且在钯和镍催化下都缺乏立体定向性。

（5）

甲硅烷基化的烯丙基乙酸酯，碳酸酯和其他取代的烯丙基化合物可在钯催化下形成TMM合成子。^[9]该反应是高度区域选择性的，只提供如下所示的取代模式，无论起始烯丙基乙酸酯上R'基团的位置如何。然而，环化以逐步的方式发生并且不具有立体特异性。发生手性π-烯丙基钯络合物的快速外消旋化，并且在手性烯丙基乙酸酯的反应中仅观察到中等的非对映选择性。然而，手性非外消旋烯烃可表现出中等至高的非对映选择性。

（6）

立体选择性变体

烯烃配偶体上的手性助剂已用于立体选择性转化。在樟脑磺胺衍生的不饱和酰胺的反应中，需要较低的温度以获得高选择性。^[10]

（7）

在甲硅烷基取代的烯丙基乙酸酯的反应中，手性亚砜可用于实施高的非对映体选择性。^[11]

（8）

范围和限制

使用二氮烯的TMM环加成的主要限制是竞争性MCP和二聚体形成。为了避免这些问题，必须使用非常高浓度的烯烃或环加成必须是分子内的。立体选择性和位点选择性在从二氮烯开始的环加成的分子内变体中也可以更高。^[12]

（9）

通常，除非涉及环状π系统，TMM环加成显示出2π的选择性，并且不与较大的π系统反应。例如，极性MCP仅与多不饱和酯的2,3双键反应。^[13]

（10）

过渡金属催化反应有可能快速产生有趣的功能。在钯催化下由分子内环化产生推进剂。^[14]

（11）

甲硅烷基化的烯丙基乙酸酯可用于分子内或分子间应用。羰基化合物可在适当条件下用作2π组分。例如，在铟助催化剂存在下，下面的环加成的反应性2π组分从CC转换为CO双键。^[15]

（12）

由极性MCP产生的极化三亚甲基甲烷也是[3 + 2]反应的有用底物，其中极性双键作为2π组分。Orthoester产品通常优于乙烯酮缩醛。^[16]

（13）

合成应用

许多TMM环加成反应中固有的高立体定向性和立体选择性是该反应的显着优点。例如，TMM环加成加合物2中的反式环连接在（+） - 布雷菲德菌素A的合成中进行。^[17]

（14）

与其他方法比较

尽管1,3-偶极环加成是用于产生五元杂环的有用方法，但是通过环化在一步中合成五元碳环的方法很少。其中大多数，如TMM环加成，依赖于产生合适的三原子组分与稳定的双原子配偶体如烯烃或炔烃的组合。加热时，环丙烯缩醛重排成乙烯基卡宾，乙烯基卡宾可作为环境加载中的三原子组分，具有高度缺电子的烯烃。^均聚物锌也可以作为间接的三原子组分，并在不饱和酯的存在下环化成环戊烯酮。^[19]同炔丙基自由基的串联分子间 - 分子内环化产生亚甲基环丙烷。^[20]

（15）

实验条件和程序

典型条件

TMM环加成的最佳条件取决于TMM源和双原子组分。但是，每个TMM源的一些一般原则已经出现。

二氮烯的反应应使用脱气溶剂以避免与氧气的自由基反应。回流的THF是最常用的溶剂体系，但也可以使用低温下的光解条件。

使用极性MCP的反应通常在极性溶剂中进行，以促进TMM中间体的形成。尽管不需要严格排除空气和水，但通常优选。

对于过渡金属催化的MCP反应，催化剂和配体系统的选择是关键。通常，钯（0）或镍（0）源需要膦或亚磷酸酯配体; 最常见的是Pd ₂（dba）₃和Ni（cod）₂。三（异丙基）膦是与钯一起使用的最常见的配体，并且三芳基亚磷酸酯通常在镍催化的反应中加入。

对于甲硅烷基化烯丙基乙酸酯的过渡金属催化反应，最常用的催化剂体系是乙酸钯（II）和亚磷酸三（异丙基）酯。反应通常在THF中在60-110℃的温度下进行。溶剂或离去基团的选择可能影响反应过程。

示例程序^[21]

（16）

向装有冷凝器的火焰干燥的圆底烧瓶中加入Pd ₂（dba）₃ [（1.9mg，0.0021mmol，3.6mol％的Pd（0））]和P（OPr-i）_3。（2.0μL，0.0081mmol，7.4mol％）。通过套管引入甲苯（脱硫并在钠上新蒸馏），然后加入底物（30mg，0.11mmol）的甲苯溶液。在剧烈搅拌下将混合物加热至110°1小时。真空除去甲苯，粗混合物用柱色谱（EtOAc：己烷，1：49）纯化，得到产物（22.6mg，75％），为无色油状物。IR（纯）2935,2870,1724,1442cm -1; 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.09-1.28（m，5H），1.54（m，1H），1.69（t，J = 12.1Hz，3H），1.76（m，2H），1.87（ dd，J = 12.8,1.8Hz，1H），3.44-3.49（m，2H），3.65（ddd，J = 19.2,4.2,2.5Hz，1H），3.71（s，3H），3.74（ br d，J = 9.2 Hz，1 H），4.40（dddd，J = 15.7,4.4,1.8,1.8 Hz，1 H），4.56（ddd，J = 15.7,4.4,1.8 Hz，1 H），4.84（ m，1 H），4.93（m，1 H）; 13C NMR（100MHz，CDCl3）δ26.2,26.6，27.9,30.2,41.9,44.4,51.5,57.8,65.1,84.7,108.7,122.7,147.5,164.1,164.6。HRMS计算。对于C.₁₆ H ₂₂ O ₃：262.1569。实测：262.1567。