过渡金属催化的烯醇化α-芳基化是在钯或镍催化剂存在下亲核烯醇化物和亲电子芳基卤化物的交叉偶联。该反应的产物在羰基化合物的α-碳上含有一个或多个新的碳 - 碳键。

介绍

与其他亲核试剂一样，烯醇化物在没有过渡金属催化剂的情况下不与未活化的sp ^{2 -}杂化的亲电子试剂反应。然而，钯，镍和其他金属能够催化交叉偶联过程，其导致烯醇化物对芳基卤化物和拟卤化物的亲核芳族取代。这种有价值的转化建立了一个或多个新的C（sp ²）-C（sp ³）键。烯醇化物可以在碱存在下原位产生，或者可以在交叉偶联反应期间使用预形成的烯醇化物而不需要碱（方程1）。

（1）

机理研究表明，该反应通过经典的交叉偶联机制进行，包括氧化加成，金属转移和还原消除。^[2]最近关于该反应的研究已经导致开发出使用手性配体的对映选择性变体; 然而，这些过程中不对称诱导的起源仍不清楚。^[3]由于α-芳基羰基化合物在天然产物和药物中的广泛流行，该反应已广泛应用于化学合成。它代表了使用α-卤代羰基化合物和芳基硼酸的Suzuki交叉偶联反应的互补方法。^[4]

机制与立体化学

流行机制

对钯催化的烯醇化芳基化的研究表明，该机理最可能涉及芳基卤的氧化加成，烯醇化物向钯的金属转移和还原消除。^[2]这些步骤与钯催化交叉偶联过程的经典机制一致（方程2）。对α-芳基化反应的电子和空间效应类似于其他交叉偶联反应。例如，通过使用富电子配体增加金属中心的电子密度可加速还原消除。^[5]

（2）

当烯醇化物用作亲核试剂时，仍会出现许多具体问题。继转移金属化步骤中，所得到的钯（Ⅱ）烯醇化物可存在为η ³ π络合物或作为C-或O密集型σ络合物。通常，早期过渡金属有利于O-结合的烯醇化物，而较软的晚期过渡金属有利于C-结合形式。钯通常有利于C-键形式，除了空间位阻的α，α'-二取代的酮和其中羰基氧位于反式的配合物到芳基。互变性钯烯醇化物的相对稳定性最显着地取决于α-碳的取代。这一证据表明，至少对于不受阻碍的烯醇化物而言，还原性消除是通过协调的三中心途径进行的。研究已经排除了这种机制的最可能的替代方案，包括异构化为烯醇，然后是C（sp ²）-C（sp ²）还原消除和O-结合烯醇化合物中碳 - 碳双键的迁移插入（Eq） 3）。

（3）

在整个催化循环中可以结合一种或两种膦配体。使用庞大的单齿膦配体促进了芳基氯化物的反应，芳基氯化物易于加入仅含有一个结合配体的12-电子[PdL]配合物。^[6]

对映选择变体

在碱性条件下进行的立体选择性α-芳基化反应限于形成季中心，因为α-芳基化产物通常比起始原料更酸，并且在碱存在下易于差向异构化。涉及钯和双齿BINAP配体的对映选择性α-芳基化反应的早期实例建立了具有中等对映体过量的季中心。^[7]富含电子的单齿膦的使用导致比基于BINAP的方法略高的对映选择性（方程4）。有趣的是，使用单 - 和二齿膦的反应的立体选择性的感觉是彼此相反的。^[8]

（4）

使用镍（0）代替钯导致对映选择性的显着增加（方程式5）。这一观察结果归因于较小的镍中心周围更为私密的手性环境。溴化锌用作路易斯酸并从金属中心除去卤化物以促进金属转移。^[9]

（5）

范围和限制

Hartwig已经研究了单芳基化酮的α-芳基化的一般条件（方程式6）。^[10]这些条件适用于各种烷基芳基酮，是未探测底物芳基化的良好起点。

（6）

明智地选择反应条件可以在单个罐中导致多个芳基化事件。在方程式中的示例中。如图7所示，发生三个芳基化：一个α-芳基化和两个CH活化过程。^[11]

（7）

非等价，可烯醇化的α-碳的反应是限制酮的α-芳基化范围的问题。使用酰胺和酯作为底物避免了这个问题; 然而，酰胺和酯的高pK _a s存在它们自身的困难。形成这些烯醇化物需要强碱，并且不能耐受碱敏感官能团。最近的解决方案涉及预先形成较少碱性的锌烯醇化物（方程式8）。^[12]

（8）

氨基酸衍生物，例如亚氨基酯，可以在弱碱存在下芳基化（方程式9）。已经提出氮原子与钯配位，促进烯醇化物向金属中心的转移。^[13]

（9）

含有被相邻吸电子基团酸化的C-H键的各种其它化合物可在交叉偶联条件下进行芳基化。这些包括腈类，活化的亚甲基化合物和不饱和的羰基化合物。腈类的酸性低于酮类，线性腈类会发生二芳基化，因为单芳基产物比起始原料酸性更强。在这种情况下，α-甲硅烷基腈已经在氟化物源存在下用于单芳基化成功（方程式10）。^[14]

（10）

活化的亚甲基化合物仅需要温和的碱以进行α-芳基化。空间位阻阻止三丙二酸反应; 然而，两步芳基化 - 烷基化序列提供了四元丙二酸酯（方程11）。^[15]

（11）

γ-位的含有质子的α，β-不饱和羰基化合物专门产生γ-芳基化产物，即使在其他α-碳上的α-芳基化是可能的（方程式12）。此外，通过β-氢化物消除的碳 - 碳双键和烯烃异构化的Heck反应不与γ-芳基化竞争。^[16]

（12）

合成应用

α-芳基化可用于制备天然产物中常见的各种碳骨架，包括苯并呋喃，^[17]苯并噻吩，^[18]和异色烯。^[19]在某些情况下，它可以作为建立复杂环系统的关键步骤。例如，N-甲基维基二氢吲哚的骨架是通过环状β-酮酯衍生物的分子内α-芳基化合成的（方程13）。^[20]

（13）

该反应也已用于合成药物化合物。Trileptal是一种常用于治疗癫痫的药物，通过涉及α-芳基化和Buchwald-Hartwig胺化的序列合成（方程14）。^[21]

（14）

与其他方法的比较

烯醇化物的α-芳基化使用羰基化合物作为亲核试剂，芳基卤化物和拟卤化物作为亲电子试剂。涉及Suzuki交叉偶联条件的相关方法使用芳基硼酸作为亲核试剂和α-卤代羰基化合物作为亲电子试剂（方程14）。^[4]该方法的局限性是需要额外的合成步骤来制备α-卤代羰基化合物。

（14）

铜介导的羰基化合物的α-芳基化是一种古老的，经过充分研究的方法，但需要化学计量的金属。最近的一个例子使用了腙作为亲核试剂（方程式15）。^[22]

（15）

亲电子铬芳烃络合物可用于与烯醇化物的亲核芳族取代反应（方程16）。^[23]作为铬仍然连接到取代后的芳烃，需要铬的化学计量的量和附加的步骤是必要的，以除去铬。

（16）

实验条件和程序

典型条件

羰基化合物的α-芳基化通常是操作上直接的方法。可以使用标准Schlenk技术和无水溶剂进行反应。最常用的催化剂是Pd ₂ dba ₃和Pd（OAc）₂。钠叔丁醇和三（叔丁基）膦通常用作在酮的芳基化基和配体（分别）; 对于酯和酰胺，通常使用较强的碱六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）和二环己基氨基锂（LiNCy ₂）。

示例程序^[24]

（17）

在氮气下，将碳酸铯（4.570g，14.00mmol）加入装有Pd ₂（dba）₃（0.030g，0.033mmol）和Xantphos（L）（0.040g，0.080mmol）的烧瓶中。将试剂悬浮在无水二恶烷（6.4mL）中，在氮气下加入1-溴-2-碘苯（1.80g，6.37mmol，0.82mL）和环己酮（1.25g，12.74mmol，1.3mL），并将反应混合物加入在80℃下加热24小时。冷却后，将反应混合物用Et ₂ O（约10mL）稀释，通过硅藻土过滤，并真空除去溶剂。通过快速柱色谱法（5-10％Et ₂）纯化残余物O /石油醚）得到1.26g（产率78％）所示产物：mp 57-58℃（MeOH）; IR（Nujol）2920,2855,1709,1566（w），1462,1377,1281,1196,1121,1070,1027,977,940,769,746,722,674cm ^-1 ; ¹ H NMR（300MHz，CDCl ₃）δ7.56（td，J = 7.9,1.5Hz，1H，Ar-H），7.31（td，J = 7.9,1.1Hz，1H，Ar-H），7.21（dd） ，J = 7.9,1.9Hz，1H，Ar-H），7.12（ddd，J = 7.9,7.2,1.9Hz，1H，Ar-H），4.11（app.dd，J= 12.4,5.3Hz，1H， Ar-CH），2.89-2.51（m，2H，CH ₂ CO），2.35-2.15（m，2H，ArCHCH ₂），2.10-1.71（m，4H，CH ₂）; ¹³ C NMR（75MHz，CDCl₃）δ208.3,137.8,132.1,128.9,127.8,126.8,124.6,56.0,41.8,33.6,27.1,25.1; LRMS（CI ⁺，NH ₃）m / z：[M + NH ₄ ] ⁺ 270，[M + H：⁷⁹ Br] + 253，[M- ⁷⁹ Br] ⁺ 173，[M- ⁷⁹ Br-CO] ⁺ 145，[M- ⁷⁹ Br-CO-C ₂ H ₄ ] ⁺ 115; HRMS（ES ⁺）：[M + H] ⁺计算值。C ₁₂ H ₁₄ BrO，253.0223; 发现，253.0225。