中间体合成路线筛选的基本方法

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   任何一个化合物的定制合成路线通常都有多条,药物合成也是这样。对于原料药的合成,最终目的是要走进工厂批量化生产,因此选择一条适合自己生产情况的路线就是至关重要。本文主要对合成路线的筛选进行讨论,并提出一些不成熟的观点供大家参考。


起始物料的确定


在一个原料药的合成工艺中,起始物料的选择是关键的关键。起始物料选择的是否妥当,决定了原料药整体研发过程的时间、工作量、产业化成本及市场竞争力等。

首先,通过起始物料的选择,可确定工艺路线的步骤;

第二,通过起始物料的选择,可确定出基本的工作量和研发周期;

第三,通过起始物料的选择,决定了在申报注册过程中的难易程度;

第四,通过起始物料的选择,最为关键的是决定了一个产品的基础成本,从而奠定了在市场的竞争地位。

    

假如有如下工艺路线,我们该如何选择起始物料:

XG_XZ3}4T5NUHR6GHDBL8XE.

  如果目标产物是由上述步骤合成得到的,那么是否意味着我们要选择A为起始物料呢?可以肯定的是A为化工品,也是由更前的原料合成出来的,那么对于原料药的合成,选择哪一步的中间体为起始物料更为合理呢?若仅从合成的角度来看,选择化合物G为起始物料最为简便快捷,只需一部反应便可达到目标产品,那么能不能这么确定呢?这就要分不同情况来分析,如果本身化合物G已经完成了活性母核的生成,那么这么选择起始物料当然是不可以的;如果在化合物G制备目标化合物的此步反应中,才会生成最终的活性母核,这样选择一步反应也是未尝不可,但同时对起始物料质量控制的要求就会大大提高。假设D→E是活性母核形成的反应步骤,起始物料就应该在D或者之前的中间体中选择。这是起始物料选择的第一个原则。


第二,一般情况,对于一个原料药反应工艺,步骤控制在3-5步比较合适。假如选择A为起始物料,不仅大大增加了工艺开发的难度及工作量,同时对于质量研究方面的工作开展和周期也是不利的,不如把起始物料向后推到C、D或E;如果反应活性母核是最后一步G→TM才形成的,要是实际情况允许最好向前推一至两步,因为一步反应控制起来很难,对起始物料的质量要求很高(特别是有关物质),不如把起始物料向前推到E、D或C。假如此时选择D为起始物料,市场上货源充足的话我们可以直接购买;要是新药,市场上无法购得,A→B→C→D这几步反应完全可以交给化工厂代工完成,我们需要做的仅仅是建立D的质量标准,而核心的D→E→F→G→P在自身GMP条件下完成,需要做的是完成这四步反应的工艺优化、建立稳定可靠的分析方法、完成质量研究。在后续的申报工作中,也只需申报后几步的反应、开发过程及数据信息。


第三,除了以上两点以外,还要注意的是,要选择易于进行质量控制及制定质量标准的起始物料。最好选择以固体形式存在的化合物为起始物料;如果起始物料为液体,尽可能的选择成分单一纯度高的液体物料;必须选择以溶液或者混合物形式存在的物料为起始物料时,就需要详尽的控制目标化合物的含量范围及其他影响质量和反应进程的参数指标。


路线筛选


无论是新药还是仿制药,都存在多条的制备路线。不管是完整的工艺路线还是通过独立单元反应筛选最后确定的工艺路线均源自于文献等途径提供的信息,应该将所有可能的路线列举出来,理论上筛选出几条比较适合的路线(最好是2-3条),再结合通路线过程中的实际操作,选定一条或者组合一条较佳的反应路线。这时候要考虑的因素有:


1、工业化


工业化是我们开发工艺的最终目标。因此,我们在路线选择时首要考虑的就是是否可以工业化批量生产。通常在查阅文献时,均可获得基本的操作方式及物料配比信息。若在制备工艺中有涉及“柱层析”方式,进行分离纯化的工艺手段,一般不予考虑选择,尤其是对于批量在数十公斤级的产品。另外,对于文献中提到溶剂用量在数十倍或者生产效率极低的工艺,一般也慎重选择,除非在工艺优化中有降低用量并提高效率的可能性。


这里分享几点对于仿制药理论筛选文献工艺路线的经验:1、一般在化合物专利中提到的制备工艺谨慎选择;2、专利范例中,规模在克级或者毫克级的反应谨慎选择;3、尽量选择专利中提到的几百克级至公斤级以上的反应路线。以上仅仅是供大家参考的经验,最终如何取舍还要结合实际反应进行分析、定夺。


2、物料


几条可选择的路线,会存在不同的物料选择,这就需要我们对所涉及的物料进行初步的评估。对于关键物料是反应中不可或缺并且不能随意替换的,这就需要考虑这些物料在市场上是否广泛易得,并且有多家厂商在长时间生产,可以保证我们的稳定供货。一方面是质量的保证;另一方面由于注册批准时限的限制,确保在获得生产批件后,依然能采购得到所需物料。


3、可操作性


可操作性其实和工业化是不可分割的,这里所讨论的可操作性,指的是工艺路线中是否包含有操作复杂、控制困难、危险程度高单元反应。


操作复杂性,包含反应的操作及后处理的操作。例如:反应完成后,在后处理过程中选择洗涤或者萃取的方式进行纯化和分离,需要通过三次以上的重复操作才能到达合格的质量控制范围。对于这样的操作,如果能找到可替代的处理方式或单元反应就进行替换;若无法替换,在有备选路线的情况下,就放弃此条路线或单元反应。


反应的各级参数一定要在易于控制的范围内。例如:对于反应温度,最好可控范围在±5℃甚至更加宽泛的范围。如果温控范围设置过窄,在实际生产中是不具有可操作性的,尤其是对于升温及降温幅度较大的反应。因此,在选择反应时,一定要避免选择尖顶反应。


危险程度高的反应也要慎重甚至避免选择。实际生产中,生产安全是排在首位的,对于存在使用高活性、易燃易爆物料及试剂的工艺路线一定要慎重选择。一方面,物料储存有难度;另一方面,对工人的整体素质及操作也带来较高的要求。如果无法避免,一定要做好岗前培训及应对突发状况的措施。


4、质量控制


这里的质量控制,主要是涉及中间体的质量控制。对于制备的中间体,要易于制定明确的质量标准对质量进行控制,否则要考虑更换工艺路线或者所涉及的单元反应。


中间体存在形态。在制备中间体时,尽可能的得到以固体形式存在的中间体。如果制备得到的游离态化合物为液态或者是油状物,就需要筛选一些成盐条件,使其转化为固体形态。因为,液态或者油状物在质量标准制定方面存在一定的难度,尤其是对于含量及残留溶剂限度的制定会存在较大困难。若无法通过一些手段进行转化,站在申报的角度,最好能选择易于对中间体,尤其是关键中间体进行质量控制的工艺路线或单元反应。


在中间体反应及后处理的溶剂方面,首先不能存在成分不明确的混合溶剂,例如:溶剂中使用到了石油醚,就要考虑用正己烷进行替换,如果在替换之后无法达到质量标准要求的标准,就需要考虑重新选择路线及单元操作,因为石油醚作为混合溶剂,对于溶剂残留限度的制定会带来较大的难度。同理,存在四类溶剂的反应,也要慎重选择。


以上仅仅是笔者的一些经验之谈,一条工艺路线选择的好坏,最终还是需要产品质量、产率及成本来衡量,由市场来筛选。





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