Kulinkovich环丙烷化是指酯，酰胺和其它羧酸衍生物与含有β-氢的格氏试剂在催化或化学计算量的钛（IV）醇盐试剂存在下的反应。其产物是衍生自羰基碳和格氏试剂的α-和β-碳的环丙醇。钛酸环丙烷中间体对于所有Kulinkovich型环丙烷化是常见的。

介绍

含有至少一种β-氢的格氏试剂和异丙醇钛（IV）的组合产生中间体钛环丙烷，其与酯，酰胺，腈和其它类似氧化态的化合物反应，得到环丙烷。1989年发现的原始Kulinkovich反应使用酯和乙基格氏试剂，得到单 - 或二取代的环丙醇（方程1）。^[2]

（1）

自Kulinkovich的开创性发现以来，反应的范围已经扩展到包括各种羧酸衍生物，包括酰胺，腈和碳酸盐。另外，1993年引入的烯烃交换方法扩大了可能产品的范围，以包括更高度取代的环丙醇。^[3]在所有这些反应中，涉及衍生自一种或两当量格氏试剂和钛（IV）醇盐的钛环丙烷中间体。尽管存在与缓慢引入格氏试剂的需要相关的一些操作困难，但Kulinkovich反应使用容易获得的试剂并提供获得合成上有用的环丙醇的途径。此外，反应可以在全当量或亚化学计量的钛试剂存在下进行，并且钛试剂可以稍微变化以优化产率。

机制与立体化学

预先机制

原型Kulinkovich环丙烷化的机制与醇盐的钛通过格氏试剂的两个当量的位移开始形成中间余。通过一种涉及消除β-氢的有些不清楚的机理，产生了一种衍生自格氏试剂的烷烃以及关键中间体II。可以使用钛环丙烷共振结构IIa或钛（II） - 烯烃结构IIb描述该中间体。晶体学证据表明典型的单键和双键之间的碳 - 碳键长度，以及碳原子的部分锥体化。^[4]将酯插入该中间体中产生金属环III，其经历β-醇盐消除，然后进行第二次插入，得到中间体IV。通过两当量的格氏试剂置换产物重新开始催化循环（方程式2）。

（2）

应该注意的是，已经提出了涉及一系列催化剂复合物的阴离子催化循环，以解释在使用化学计量的钛的条件下需要超过两当量的格氏试剂。^[5]

I至II的转化可以通过两种可想到的机制（方程式3）进行：（1）β-氢化物消除，然后还原消除烷烃（途径A）或（2）直接消除烷烃而没有中间体氢化钛（途径B）。这些途径尚未通过实验区分。^[6]

（3）

在这些反应中经常观察到环丙醇产物的1-和2-位上的取代基之间的顺式关系。确定产物相对构型的步骤是羰基第二次迁移插入钛 - 碳键。由于后者中R和Ti（OY）₃之间不利的空间相互作用（方程式4），络合物VIa导致观察到的主要顺式非对映异构体并且比非对映异构体VIb更有利。当R ¹体积大时，反式异构体是有利的。^[7]

（4）

对映选择变体

Kulinkovich反应的对映选择性版本是罕见的，并且对映选择性是适中的。在一个实例中，使用完全当量的TADDOLate络合物1提供了高达78％ee的手性环丙醇（方程式5）。^[8]

（5）

范围和限制

使用Kulinkovich反应可以将多种酯环丙烷化。尽管可能与钛环丙烷中间体进行烯烃交换（参见下面的方程式7），但在反应条件下，远端烯烃通常具有良好的耐受性（方程式6）。^[9]

（6）

使用庞大的格氏试剂可降低Kulinkovich反应的产率。这个缺点似乎显着地限制了反应的范围; 然而，中间体钛环II可以与更多取代的烯烃交换，以高产率得到更高取代的环丙醇（方程式7）。^[3]

（7）

当使用单取代的烯烃时，烯烃交换程序通常不适用，除非使用更多取代的格氏试剂如环己基氯化镁作为原料。由衍生自环己基氯化镁的二取代中间体形成更稳定的单取代的钛酸环丙烷，促使形成较少取代的产物（方程式8）。^[10]

（8）

当格氏试剂原料是珍贵的时，使用异丙醇甲基钛（IV）2是有用的。虽然2是由甲基溴化镁制备的，但Kulinkovich反应只需要一当量的格氏试剂，因为甲烷随着反应的进行而发展（方程式9）。^[11]

（9）

与反应的典型顺式非对映选择性相反，可以将高烯丙基醇环丙烷化，得到反式 -1,2-二烷基环丙醇。当使用手性高烯丙基醇时，也观察到显着的1,3-立体控制（方程10）。^[12]

（10）

Kulinkovich反应可用于各种羧酸衍生物的环丙烷化。例如，酰胺可以是环丙烷化的，以高产率和非对映选择性提供环丙胺（方程11）。在这些条件下，反式 -1,2-二烷基环丙醇是有利的。该结果是当使用酰胺时在第二迁移插入步骤中与钛结合的碳的构型反转的结果（与上述方程式4形成对比）。^[13]

（11）

碳酸盐的环丙烷化提供了合成有用的环丙酮半缩醛（方程12）。^[14]

（12）

合成应用

环丙醇的含羟基碳与其他环碳之间的键在亲电子试剂或酸存在下易于裂解。这种反应模式使环丙醇合成有用; 例如，它们可以在亲电子试剂存在下作为全烯醇化物等价物。当亲电试剂是环丙醇的一部分时，可能导致环膨胀（方程式13）。这种反应的结果通常对亲电试剂和所用的其他试剂的性质敏感。^[15]

（13）

环丙胺同样可用作由给电子基团活化的环丙烷。它们可以在亲核试剂存在下用作亚胺离子等价物。例如，方程式中的最后一步。图14是原位形成的亚胺离子与富电子芳烃之间的掩蔽的皮特 - 斯宾格勒反应。^[16]

（14）

与其他方法的比较

存在几种合成环丙醇的方法。靶中存在醇意味着酮可以用作亲电子试剂，用于分子内闭环以形成环丙醇。例如，钐介导的还原闭环以高收率提供环丙醇（方程式15）。^[17]

（15）

将金属类胡萝卜素插入富含电子的π键是另一种可用于构建环丙醇骨架的方法。当使用Fischer卡宾时，反应通过椅状过渡状态进行（方程16）。^[18]

（16）

Oxaspiropentanes（本身由环亚丙基硫叶立德制备）也可用于合成环丙醇。它们特别适用于合成链烯基环丙醇，其难以通过α，β-不饱和酯的Kulinkovich反应合成（方程17）。^[19]

（17）

实验条件和程序

典型条件

Kulinkovich反应通常在氮气或氩气氛下进行。当需要缓慢添加格氏试剂时，建议使用注射泵。

示例程序^[20]

（18）

在室温下向装有磁力搅拌棒和橡胶隔膜的500mL圆底烧瓶中加入2.0g（15.6mmol）5-己烯酸甲酯，11.2mL（11.2mmol）1的混合物。在氮气氛下，将三异丙醇中的三异丙氧基钛溶液和54mL无水乙醚溶液加入。一个1M的n溶液在室温下通过注射泵在6.5小时内加入叔丁基氯化镁的乙醚溶液（52mL，52mmol）。加完后，将所得黑色反应混合物再搅拌20分钟。用冰浴将混合物冷却至0℃，用50mL乙醚稀释，然后通过缓慢加入水（14mL）淬灭。将得到的混合物在室温下再搅拌3小时。分离有机相，水相用乙醚（3×100mL）萃取。将合并的有机萃取液用盐水（2×50mL）洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并使用旋转蒸发器在减压下浓缩。通过柱色谱法在40g硅胶上纯化粗产物，使用5％至10％乙醚/戊烷的梯度作为洗脱液，得到1。将09g（71％）产物显示为无色油状物。沸点53-55℃（15毫米，Kugelrohr）; IR（整洁）厘米^-1：3300; ¹ H NMR（360MHz，丙酮-d ₆）δ0.47（t，J = 4.6,1H ），0.67（dd，J = 4.6,8.9,1H），1.02-1.15（m，2H），1.43 （dd，J = 7.9,12.1,1H），1.55（m，1H），1.75-1.89（m，3H），4.25（s，1H，-OH）; ¹³ C NMR（90MHz，丙酮-d ₆）δ14.9,21.8,24.3,27.4,34.3,64.2; 质谱：m / z 98（M ⁺，29），97（47），83（56），70（100），55（54）。