推荐一篇发布在Nature上的文章，文章标题“One-shot design of functional protein binders with BindCraft”，文章的通讯作者是来自瑞士洛桑联邦理工学院Bruno E. Correia以及麻省理工学院的Sergey Ovchinnikov。他们均从事蛋白质设计领域方面的研究。

蛋白质常通过相互作用执行复杂的生物学过程。因此，设计能够特异性靶向和调节蛋白质互作的蛋白质结合剂（binder）具有重要意义。计算设计作为一种强大的设计方法，能够根据特定靶标和结合位点定制结合剂。目前为止，最先进的计算设计方法是一套基于深度学习技术的设计方法：它综合使用了用于骨架生成的RFdiffusion模型以及用于序列设计的ProteinMPNN模型。然而，这一套设计方案依赖于刚性的靶标骨架，并且最终需要AF2筛选互作以得到最终的结合剂。本文作者提出了BindCraft模型以克服这一局限，同时提供了一种用户友好的设计流程，在最终的测试中达到了接近50%的成功率。

考虑到AF2在结合剂筛选中的关键作用，作者将用于复合物建模的AF2-multimer用于序列设计。这一步基于ColabDesign，它通过AF2权重反向传播设计序列的误差并计算梯度，这一梯度被用于更新和优化结合剂的序列。与RFdiffusion等方案不同，在每一轮设计过程中，BindCraft均会重新预测蛋白-结合剂的复合物结构，并允许调整靶标主链结构（靶标骨架的RMSD可以在0.5埃至5.5埃范围内浮动）。随后，作者使用消息传递神经网络优化非结合界面上的序列，并使用AF2-monomer重新预测和优化结合剂序列。最后，使用AF2置信度指标和基于Rosetta的物理指标过滤预测设计。这些步骤均已实现自动化并整合到一个工作流程中，方便用户使用。

作者在多个案例中证明该方法的可靠性。这包括细胞表面受体（PD-1，PD-L1）、常见过敏原、从头设计蛋白质以及多结构域核酸酶（CRISPR-Cas9）。在无需实验优化、结合位点未知的情况下，模型即能给出纳摩尔亲和力的结合剂。以上几种蛋白的成功率在10%-100%，平均而言可达约46%。

综上，本文作者开发了一种设计蛋白质结合剂的BindCraft模型。

本文作者：ZF

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41586-025-09429-6

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09429-6