给大家介绍一篇发表在Nature上的文章ATGL is a biosynthetic enzyme for fatty acid esters of hydroxy fatty acids, 文章的通讯作者是哈佛医学院的Barbara B. Kahn. 本文利用化学蛋白质组学手段揭示了一种脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)可以作为羟基脂肪酸的一种候选生物合成酶。 

      羟基脂肪酸(HFA)的支链脂肪酸酯(FAHFA)是一种从酵母到哺乳动物都保守的脂质，其由于HFA和FA之间的酯键位置而具有多种多样的异构体，但只有少数的FAHFA的生物效应是已知的，如PAHSA具有抗炎、抗糖尿病、介导肥胖相关疾病的生物功能。与此同时，负责体内FAHFA生物合成的酶依然未知。在本文中，作者通过FP-alkyne鉴定了第一个在哺乳动物中催化 FAHFA 酯键形成的生物合成酶。  

      作者认为首先认为丝氨酸水解酶作为一种可以水解FAHFA的脂肪酶，抑制其活性可以增加细胞中各类FAHFA的水平，作者用甲基花生四烯基氟膦酸盐 (MAFP)处理3T3-L1脂肪细胞时观察到了各类FAHFA水平的降低。由此作者推断，可能存在具有活性丝氨酸亲核位点的酶介导 FAHFA 生物合成。作者进一步用基于活性的FP-alkyne探针处理了一种FAHFA高表达的AG4OX 小鼠白色脂肪组织(WAT)的基质血管部分(SVF)的脂肪细胞，在pulldown的蛋白中分析，作者最后发现ATGL是一种有潜力的候选FAHFA合成酶，与WT相比，AG4OX样品中其含量增加了1.5倍。  

      之后作者测试了几种MAFP敏感酶的抑制剂，发现只有ATGL的抑制剂可以减缓FAHFA的合成，HEK293T中的ATGL的过表达则提高了FAHFA的合成。那么ATGL作为一种甘油三脂水解酶有没有可能是通过水解FAHFA甘油三酯来促进其合成的呢，实验表明加入ATGL抑制剂的实验组中FAHFA和FAHFA甘油三酯的含量都表现出了大幅下降。这些数据表明，ATGL 通过与 ATGL 的脂解作用不同的生化机制调节 FAHFA 生物合成。之后一系列的生化实验表明，ATGL可以通过转酰化作用参与到FAHFA的合成中，经典的ATGL脂肪酶活性将甘油三酯的酰基链转移到水分子从而释放FA。而在甘油三酯和羟基脂肪酸的存在下，ATGL的转酰基活性将甘油三酯的酰基链转移到HFA，从而合成了FAHFA。  

      总之，本文利用了化学蛋白质组学及生化实验手段证明了ATGL是一种重要的调节FAHFA的生物合成酶，肥胖且对胰岛素抗性的人群中白色脂肪组织的ATGL水平较低，本文揭示的ATGL转酰基酶活性可能对于理解疾病条件下FAHFA调节人体正常生理功能有重要作用。 

本文作者：LYC 

责任编辑：WXH

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04787-x 

文章引用：Doi: 10.1038/s41586-022-04787-x