Angew. Chem. :ZIF-8纳米材料诱导细胞焦亡用于高效癌症免疫治疗

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以免疫检查点阻断治疗为代表的肿瘤免疫治疗已经成为临床肿瘤治疗的主要手段之一,但其治疗效果仍受限于低的免疫响应和免疫抑制的肿瘤微环境。纳米技术的发展为肿瘤免疫治疗带来了新的机遇,可以通过多种方式提高免疫治疗的效果,如逆转免疫抑制肿瘤微环境、启动免疫原性细胞死亡(ICD)、构建纳米疫苗等等。然而,在传统的纳米材料介导的肿瘤凋亡过程中,由于损伤相关分子模式(DAMPs)的缓慢释放甚至不释放,抗肿瘤免疫激活效果受到极大限制。细胞焦亡(Pyroptosis)是一种程序性的炎性细胞坏死,其典型特征表现为细胞肿胀并鼓泡直至破裂,释放出大量DAMPs,已被证明在体内具有高效的抗肿瘤免疫活性。因此,通过开发先进纳米药物,诱导肿瘤细胞焦亡来克服免疫治疗的局限性,具有重要意义和广阔前景。


近年来,由有机配体及其配位金属离子/离子簇组成的金属-有机框架(MOFs)材料在生物医学中被广泛关注。ZIF-8作为最常用的MOFs之一,由于其高的孔隙率,制备简单,且能实现从小分子到生物大分子的有效包覆,以及pH响应的生物降解性能,作为一种优良的药物载体被广泛关注。但ZIF-8材料自身的治疗作用和免疫原性仍然不清楚,极大限制了其进一步生物应用。



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近日,中国科学院长春应用化学研究所林君研究员和马平安研究员团队,首次证实了ZIF-8纳米颗粒自身可以通过诱导肿瘤细胞焦亡,同时伴随着凋亡、坏死以及ICD,释放大量DAMPs,从而实现高效的抗肿瘤免疫激活和癌症免疫治疗。


当ZIF-8纳米材料进入肿瘤细胞后,会释放大量Zn2+离子,导致细胞内离子浓度和渗透压激增,从而激活caspase-1/gasdermin D(GSDMD)依赖的细胞焦亡途径。而细胞焦亡伴随的细胞鼓泡和裂解,会进一步诱导胞内大量的DAMPs释放,从而激活全身抗肿瘤免疫反应。同时,作者发现将线粒体去极化剂羰基氰基3-氯苯腙(CCCP)负载到ZIF-8中,通过诱导活性氧物种(ROS)生成,可进一步增强ZIF-8介导的细胞焦亡过程。体内的免疫细胞流式分析结果表明,ZIF-8纳米材料不仅可以有效提高CD8+毒性T细胞和成熟的树突细胞含量,而且能调控巨噬细胞从M2型向M1型极化,从而实现高效的原发肿瘤和远端肿瘤生长抑制。该工作揭示了ZIF-8材料的本征免疫原性,进一步拓展了其在生物医学上的应用,并为纳米材料诱导的细胞焦亡和癌症免疫治疗提供了新的见解和启示。

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文信息

ZIF-8 Nanoparticles Evoke Pyroptosis for High-Efficiency Cancer Immunotherapy

Dr. Binbin Ding, Dr. Hao Chen, Dr. Jia Tan, Dr. Qi Meng, Dr. Pan Zheng, Prof. Ping'an Ma, Prof. Jun Lin

中科院长春应化所丁彬彬副研究员为第一作者,中科院长春应化所林君研究员和马平安研究员为共同通讯作者。


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202215307




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