手性N-取代1,2-氨基醇是许多天然产物和药物的关键结构单元，也作为手性催化剂、手性配体或手性助剂广泛应用于不对称合成中，开发高效、绿色从简单原料不对称合成手性N-取代1,2-氨基醇具有重要的应用价值。

近日，中国科学院大学天津工业生物技术研究所生物催化与绿色化工研究团队，利用亚胺还原酶催化α-羟甲基酮的不对称还原胺化，实现了手性N-取代1,2-氨基醇的酶法不对称合成；通过焦磷酸硫胺素（ThDP）依赖型酶的挖掘及筛选，获得一个苯甲醛裂解酶，能实现芳基/烷基醛与甲醛的高效、选择性转化生成α-羟甲基酮类化合物；建立了基于C1化合物（甲醛）的一锅两步酶法不对称合成手性N-取代1,2-氨基醇的新途径，实现了抗疟疾和细胞毒性的四氢喹啉生物碱药物关键中间体的高效、绿色不对称合成。

作者首先通过大量亚胺还原酶的筛选，选择10个立体选择性互补的亚胺还原酶进行底物特异性的研究，发现部分亚胺还原酶对不同类型的芳香族及脂肪族α-羟甲基酮和胺类供体具有很高的活性及立体选择性，拓展了亚胺还原酶的底物适用范围。

为了证实亚胺还原酶合成手性N-取代1,2-氨基醇的可行性，作者建立了制备级的反应体系，合成了对映选择性互补的N-取代1,2-氨基醇（光学纯度为91~99% ee，分离收率为41~84%）。

在此基础上，作者构建了“一锅两步”酶催化反应体系，以简单醛类化合物、甲醛和胺类化合物为底物，合成了光学纯N-取代1,2-氨基醇，避免了中间产物α-羟甲基酮的分离纯化，极大简化了合成路径。

最后，作者利用化学-酶催化相结合的方法，从简单醛类化合物邻溴苯丙醛和甲醛以及甲胺出发，通过羟甲基化、还原胺化以及分子内碳氮耦合反应合成了抗疟和细胞毒性四氢喹啉生物碱的重要前体。该工作为手性N-取代1,2-氨基醇的合成提供了新的方法，也为C1化合物（甲醛等）的高值化利用开辟了新的途径。

论文信息：

Asymmetric Synthesis of N-Substituted 1,2-Amino Alcohols from Simple Aldehydes and Amines by One-Pot Sequential Enzymatic Hydroxymethylation and Asymmetric Reductive Amination

Yu Li+, Na Hu+, Zefei Xu, Yunfeng Cui, Jinhui Feng, Peiyuan Yao*, Qiaqing Wu*, Dunming Zhu*, and Yanhe Ma

Angewandte Chemie International Edition

DOI:10.1002/anie.202116344