华东理工大学刘润辉Nature子刊:高生物相容性水凝胶减轻异物反应(FBR)

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通讯作者:刘润辉

通讯单位:华东理工大学
 

可植入生物材料和装置将被宿主免疫系统识别为异物,在植入物-宿主界面启动一系列相互作用导致异物反应(FBR),包括强烈的炎症反应、异物巨细胞形成、纤维化,并最终在植入物周围形成胶原包裹,并将植入物与宿主组织隔离。最终导致种植入物功能丧失。因此,开发易合成、可扩展、成本低、水溶性高的高效抗FBR材料是一项艰巨的挑战。

 

基于此,华东理工大学刘润辉教授课题组受低免疫原性丝胶蛋白(含有D-丝氨酸和L-丝氨酸)的启发,开发了一种高度水溶性、生物相容性和易获取的聚-DL-丝氨酸(PSer)水凝胶以减轻FBR。相关工作以“Bio-inspired poly-DL-serine materials resist the foreign-body response”为题发表在Nature Communications上。


图1. 低FBR的PSer水凝胶的设计。(a)从L-丝氨酸和D-丝氨酸设计聚DL-丝氨酸(PSer)。丝胶中L-丝氨酸的高含量和人体内高水平的D-丝氨酸作为重要神经递质的共同激发了抗FBR材料PSer的设计。(b)聚-β-高丝氨酸(β-HS)(10 mg/mL)、聚-L-丝氨酸(PL-Ser)(由于其β-折叠折叠而<0.1 mg/mL)和PSer(>500毫克/毫升)。(c)PSer的圆二色光谱。(d)β-HS和PSer的合成。LiHMDS六甲基二硅叠氮化锂,DMAc二甲基乙酰胺。(e)聚DL-丝氨酸二丙烯酰胺(PSerDA)的照片,该物质在20 wt%的浓度下溶解良好,并用于在0.1%光引发剂(Irgacure 2959)存在下通过光交联制备PSer水凝胶。(f)PSer水凝胶和PEG水凝胶皮下植入C57/BL6小鼠分别诱导低FBR和明显FBR。
 

PSer水凝胶是通过聚DL-丝氨酸二丙烯酰胺(PSerDA)光交联制备。小鼠皮下植入表明,PSer水凝胶在植入后的前2周内表现出低炎症反应和相关炎性细胞因子和基因的低表达,显示出优于PEG水凝胶的抗FBR特性,并且植入至少7个月后无明显的胶原包膜。


炎性细胞因子的组织学分析和RNA-seq测定均表明PSer水凝胶显示低FBR,与模拟组相当。PSer水凝胶在所有时间点的抗FBR性能都超过了广泛用作生物惰性材料的PEG水凝胶,这意味着PSer材料在可植入生物材料和生物医学设备中的有效和广泛应用。

 

图2. PSer水凝胶的制备和表征。(a)PSer水凝胶前体PSerDA的合成和PSer水凝胶的制备。(b)不同长度的两种PSerDA的GPC痕量,使用THF作为流动相,流速为1 mL/min。(c)PSerDA的1HNMR谱(400 MHz,D2O)。(d)PSerDA和PSer水凝胶的FT-IR光谱。PSer水凝胶的(e)XPS光谱。(f)水凝胶的SEM图像,比例尺:20 μm。
 

图3. PEG和PSer水凝胶周围组织的炎症反应。PEG和PSer水凝胶皮下植入小鼠1周(a)和2周(b)后的移植和染色图像。观察到PEG水凝胶模糊且充满细胞和组织沉积,而观察到PSer水凝胶更透明且没有细胞沉积。对植入物的炎症反应通过苏木精-伊红(H&E)染色进行评估。巨噬细胞被泛巨噬细胞免疫荧光生物标志物(F4/80)标记并被染成绿色荧光。细胞核经DAPI染色显示蓝色荧光。

图4. 皮下植入后4周和3个月,PEG和PSer水凝胶周围组织中的胶原蛋白和血管密度。(a)马森三色(M&T)染色和α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)免疫荧光染色,以评估植入4周后的胶原包裹和血管(绿色荧光)密度。细胞核经DAPI染色显示蓝色荧光。(b-d)植入4周后水凝胶组织界面的炎症细胞厚度(b)、胶原密度(c)和血管密度(d)(n=6,平均值±sd)的量化数据。(e)M&T染色和αSMA免疫荧光染色,用于评估植入3个月后的胶原包裹和血管(绿色荧光)密度。细胞核经DAPI染色显示蓝色荧光。(f-h)植入3个月后水凝胶-组织界面的量化炎症细胞厚度(f)、胶原密度(g)和血管密度(h)(n=6,平均值±s.d.)。ND表示未检测到。植入7个月后PEG(i)和PSer(j)水凝胶周围组织的M&T染色。统计分析:单向方差分析与Tukey后测,#p<0.05,*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001,ns:不显着。
 
参考文献:
Donghui Zhang, Qi Chen, Yufang Bi, Haodong Zhang, Minzhang Chen, Jianglin Wan, Chao Shi, Wenjing Zhang, Junyu Zhang, Zhongqian Qiao, Jin Li, Shengfu Chen, Runhui Liu, Bio-inspired poly-DL-serine materials resist the foreign-body response, Nat. Commun. 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-25581-9.


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