全合成，也被称之为有机化学的艺术。相同结构的目标分子，不同的化学家所设计的合成路线，殊途同归，这种合成路线的区别，体现的是化学家对化学以及对分子结构的不同理解。在今天的推送中，分享一篇发表在JACS上的研究工作，题为：Asymmetric Total Synthesis of (+)-Waihoensene。其通讯作者，为北京大学的杨震教授和北京大学深圳研究生院的黄俊研究员。

Waihoensene是在1997年，Weavers等人从新西兰的罗汉松科植物Podocarpus totara var waihoensis中提取出来的。它是一个具有四环结构的二萜类天然产物。目前认为，Waihoensene是通过月桂烯（Laurenene）的生物合成途径得到，其机理可能是酸诱导的重排过程。Waihoensene具有着很特殊的骨架结构。它有六个手性中心，其中，四个手性中心是连续的季碳中心。季碳难以合成，是因为季碳中心有着很强的位阻，导致其构象或者骨架结构相对刚性，因此一般在合成季碳时，往往在目标中心的周边引入官能团，在构筑季碳后再将该官能团转化掉。到目前为止，合成季碳的方法也相对较少。同时，这四个连续的季碳中心使得整个目标分子结构高度拥挤，其全合成有着相当高的挑战性。在全合成中，如何高效实现手性中心的控制以及利用好全合成分子自身的结构特点进行策略设计，是全合成的重点。

图1. 月桂烯与Waihoensene天然产物

2017年，Hee-Yoon Lee课题组率先对该分子实现了首例消旋的全合成。Lee课题组借助他们自己发展的重氮连烯物种的连续[3+2]环加成反应，可以一步构建具有角三环的多奎烷骨架结构（图 2）。其反应机理为，首先，重氮部分作为3原子组分，专一性与分子内的连烯外侧双键发生[3+2]环加成反应得到5/5偶氮并环结构i，i以氮气离去作为熵驱动，生成具有三亚甲基甲基结构的双自由基中间体ii，该结构的特殊性在于四个C原子的4个p轨道以星型方式分布，具有多个可能的环加成反应位点。最后，分子内的另一双键对该双自由基进行捕捉，受到并环结构约束，发生第二个分子内的[3+2]环加成反应，便可以一步构建角三环结构。基于该方法学，他们将原来的线性底物并入一个六元环，便可以一步构建出Waihoensene的骨架结构。该连续[3+2]反应的策略，其合成的重点在于线性底物中连烯片段的构建，最终能以18步实现该分子的全合成（图 3）。然而，该合成策略在骨架结构的后修饰中，氧化和Michael加成步骤，产率太低，并且没能实现不对称的全合成。从合成策略的角度，该策略虽然能够实现目标分子的全合成，但是从分子结构的角度，他们并没有利用该分子自身独特的结构特点。

图2. Lee的连续[3+2]反应策略

鉴于此，杨震教授课题组发展了基于季碳中心的不对称全合成策略（图 4）。季碳合成的方法虽然较少，但是季碳中心却可以带来很多在合成上比较独特的效应，例如Thorpe-Ingold Effect，位阻效应或者结构刚性导致的专一化学选择性等特点（图 5）。由于连续季碳中心使得结构具有相当的刚性，因此，如果能利用好刚性的结构特点，便可以使得合成变得更加简单高效，但相应对策略的要求更高。因此，他们首先设计依次合成连续的四个手性季碳中心，最后再合成剩下的两个手性中心。该策略的亮点在于，他们分别使用不对称共轭加成，Conia-ene反应，以及Pauson-Khand反应依次构建季碳中心。由于是依次构建，在第一步进行经典的不对称共轭加成形成手性季碳中心后，后续所有的手性中心的实现，都是利用其自身的骨架结构的刚性特点诱导产生，不再需要额外的手性试剂来源。整个的合成步骤只需要15步，下面逐一介绍。

图4. 杨震课题组的全合成设计

图5. 季碳中心对选择性的调控

首先是构建连续的四个季碳中心（图 6）。从烯酮结构2出发，经过格氏试剂的1，2-加成再消除水解的过程，得到不饱和环己酮结构3。利用之前Alexakis小组发展的策略，使用原位生成的甲基Cu试剂对不饱和酮进行不对称1，4-加成，原位生成C负离子后，对缩醛进攻生成二乙胺结构片段的中间体，然后使用间氯过氧苯甲酸对N进行氧化，经过Cope消除的过程生成环外双键，得到不饱和环己酮结构4。在这一步骤中，不对称季碳中心5a的生成，是通过手性膦配体的手性中心诱导实现。在得到结构4后，使用BF₃Et₂O作为Lewis酸催化的Sakurai烯丙基化反应对C=C双键加成，得到结构5（图 7）。这一步的化学选择性，可以用软硬酸碱理论理解。在Sakurai反应中，烯丙基硅作为软碱，而不饱和羰基的C=C双键作为软酸。同时，C-Si键作为供电子基团，提高烯烃的HOMO，活化双键作为亲核试剂。随后，使用臭氧对末端双键进行氧化得到醛，再经由Bestmann试剂通过增碳的过程将醛转化为炔，得到结构7（图 8）。

图6. 第一个季碳中心的构建

图7. Sakurai烯丙基化反应

图8. Bestmann反应

随后，结构7经过叔丁醇钾催化的Conia-ene反应，实现第二个季碳中心的构建（图 10）。Conia-ene反应可以视为Alder-ene反应的杂原子变体（图 9）。在这一反应中，由于7结构中手性季碳的存在，使得炔的空间位置被约束在环己酮结构的纸面下方，利用Conia-ene协同反应的环状过渡态结合六元环并环的约束，使得在原有手性中心的诱导下，实现了第二个手性中心的产生。在得到结构8以后，经过一系列条件筛选，使用八羰基合二钴催化的Pauson-Khand反应，构筑第三个季碳中心3a。在这一步骤中，由于有前两个手性季碳中心的高度结构约束，使得第三个季碳中心3a得以立体专一地生成。同时，PK反应生成的C=C双键，也作为下一步甲基化的潜手性中心。将结构9进行单晶衍射确认后，可能由于9酮羰基结构的存在，因此，在下一步进行Ni催化的甲基化反应时，通过位阻作用，使得该加成具有很高的立体专一性，便得到第四个季碳中心结构10。

图9. Conia-ene反应以及其他ene反应

在构建完四个连续的季碳中心后，还剩下两个手性中心的构建（图 10）。首先，利用结构10两个羰基的位阻不同，利用对甲苯磺酸催化的缩酮转移反应，对2号位的羰基进行专一性保护，随后利用Wittig反应对剩下的羰基进行双键转化，再盐酸脱保护。随后，利用3号羰基α-H与双键在空间上的邻近，作者非常巧妙地使用了Fe催化的H转移反应结合12结构的刚性特点，经过[1,4]转移过程，立体专一地生成手性中心9，得到结构13。最后，利用一步简单的C负离子的亲核取代反应，以及Wittig反应，实现了Waihoensene的不对称全合成。

图10. 其他季碳中心以及手性中心的构建

总的来说，杨震教授课题组发展了Waihoensene的不对称全合成。该合成策略巧妙利用了分子结构中的季碳中心，只需要一次季碳中心的构筑，后续所有的手性中心都是基于分子结构的自身特点构建，合成简单高效。其合成的关键反应如下：不对称1，4-加成，Conia-ene反应，Pauson-Khand反应，以及分子内H转移反应。其中，Fe催化的分子内H转移反应更是巧妙地利用了H原子与烯烃的邻近位置，实现了专一性的手性中心合成。

作者：TZY; 校稿：WS

Qu, Y. et al. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 6511–6515.

Link: https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c02143