近年来，催化不对称的借氢过程取得了重要进展，它能够促使外消旋醇发生形式的对映选择性“取代”。研究人员相继发展了一系列醇的不对称催化胺化以获得手性胺和N-杂环、不对称的aldol-type缩合以及两种醇参与的Guerbet反应（Scheme 1a和1b）。

吲哚是存在于天然产物和生物活性物质中的重要骨架，因此它的制备和官能化是有机合成领域的一个重要研究课题。尽管利用简单的醇作为烷基化试剂，经“借氢”机制实现了醇对吲哚的形式取代，如串联的吲哚合成和C3-烷基化的一锅催化过程（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4637–4640）。然而，这些例子局限于简单的伯醇，且多数情况下得到的是非手性产物。目前，仲醇以对映选择性的方式进行吲哚官能化的例子尚未有报道。近日，新加坡国立大学赵宇（Yu Zhao）经“借氢”策略实现了金属铱/CPA协同催化的含炔基苯胺的外消旋醇串联的吲哚化和分子内烷基化反应，一步构筑了对映体富集的三环吲哚衍生物（Scheme 1c）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202106514）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，作者以1a为模型底物重点探究了CPA1与不同Ir催化剂的协同催化效率（Scheme 2和3）。令人高兴的是，在[Ir(COD)OMe]₂、(S)-Binap和CPA1的作用下，可以40%的收率形成2a，er值为75:25。接着，作者筛选了不同的配体、CPA、溶剂以及温度等，确定Segphos（L5）和CPA6是最佳选择，1a在甲苯中80 ℃反应可以62%的收率和97:3的er值得到目标产物2a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，在最优条件下，作者考察了该催化体系的底物范围（Scheme 4）。在侧链上含有不同取代（杂）芳环的醇都具有良好的耐受性，以良好的收率和优异的er值获得相应的环化产物（2b-2m）。吲哚骨架引入烷基或氟取代基都是兼容的（2n-2p）。除苄基醇外，连有烷基取代的醇也顺利反应生成了三环吲哚（2q-2aA）。空间位阻在立体选择性方面起着重要影响，带有支链烷基的产物都具有优异的er值。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

重要的是，手性吲哚2经高度立体选择性的衍生化可以转化为结构多样的吲哚啉稠合多环化合物5、7、9和10（Scheme 5）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于以往文献报道和上述实验结果，作者提出了一个合理的催化机制（Scheme 7）。首先，底物1在阳离子Ir配合物的催化下发生环化反应生成吲哚中间体11。然后，中间体11进入借氢催化循环：串联的Ir催化脱氢（形成12），然后酸催化的形式Friedel-Crafts加成和脱水产生α,β-不饱和中间体14。最后手性Ir-H物种对映选择性地还原该中间体形成三环吲哚产物2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：作者发展了一种将含醇的炔基苯胺有效转化为有价值的手性三环吲哚的高效方法。在手性铱配合物与手性磷酸的协同催化下，该方法经连续的吲哚化和醇的对映选择性取代反应一步同时构建了两个环。三环吲哚产物的高度非对映选择性转化也为多种复杂多环吲哚化合物的合成提供了有效途径。